Detección precoz del cáncer de próstata

Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA

Introducción a la detección precoz del cáncer de próstata

El cáncer de próstata (CP) constituye actualmente el cáncer más frecuente en los hombres adultos, y la segunda causa de muerte por cáncer entre los mismos. Estudios necropsicos han llegado a determinar que la posibilidad de que todos los hombres tendrían focos microscópicos de CP en su próstata a la edad de 100 años, lo que da una idea por un lado la elevadísima incidencia de este tumor y por otro permite atisbar que no todos los CP van a ser la causa de muerte del que lo sufra.

La posibilidad del diagnóstico precoz de este tumor es sin lugar a dudas, y como en otro tipo de tumores como el cáncer de mama o de cérvix en las mujeres, una más que atractiva posibilidad para el sistema sanitario y aún más para el paciente, pues las posibilidades de curación son muchas más cuando la enfermedad se diagnostica en sus etapas más precoces. Las herramientas que se dispongan para una campaña de detección precoz a nivel de la población general han de cumplir criterios de alta sensibilidad y especificidad, a la vez que han de ser asumibles desde el punto de vista económico y asistencial. Estos conceptos han sido y siguen siendo argumentados a favor y en contra de las campañas de detección precoz o screening de cualquier tumor, y el CP es un claro ejemplo de ello.

Pero en las controversias que estas campañas suscitan, nunca hay que olvidar que el último beneficiario del diagnóstico precoz en CP será el paciente al que se le detecte un CP en etapas precoces y se le pueda ofertar un tratamiento curativo. Es muy probable que dicho paciente sea ajeno a toda la discusión que se pueda plantear en este informe; sin embargo, será un paciente con muchas probabilidades de haber sido curado del CP al que no le importarán el resto de argumentos que se relatarán a continuación.

Epidemiología descriptiva en el cáncer de próstata

Los estudios basados en necropsias permiten diferenciar desde el punto de vista epidemiológico la incidencia de CP latente o indolente respecto a la incidencia del CP en los estudios institucionales basados en los registros de tumores. Existen multitud de estos estudios, que cifran la aparición de CP latente entre el 29 y 31 % de las necropsias en hombres. Entre 1 y 3% de esos CP latentes se cifran los pacientes a los que se llegará al diagnóstico por la sintomatología provocada por el tumor. Además, la incidencia del CP latente aumenta con la edad; en varones de 50 años, dicha tasa es del 15-30%, mientras que en varones mayores de 80 años aumenta al 60-70%. Por lo tanto, conviene reseñar desde el principio las diferencias epidemiológicas, biológicas y de comportamiento entre los CP latentes y los que dan clínica. Si bien la incidencia de CP es la misma independientemente de hábitat, hábito alimentario, raza etc, la incidencia de CP sintomatológico sí que ofrece diferencias, pues ha quedado claro que la mayor incidencia del mismo se da en las sociedades occidentales frente a las orientales.

La aparición del antígeno prostático específico (PSA) ha supuesto un espectacular aumento en la detección de CP. En estudios europeos previos, se ha señalado que las tasas estandarizadas según la población mundial más altas se dan en Suiza y países nórdicos, situándose nuestro país en el grupo medio-bajo según este parámetro. Pese a ello, el diagnóstico de nuevos casos de CP en nuestro país sigue un incremento espectacular en los últimos años, que se cifra en un 3 % anual, debido al mayor control sanitario de la población y a la mayor esperanza de vida, cercana actualmente a los 80 años. En nuestro país, según datos de la Semana de la Salud Prostática, 1´5 millones de varones entre 50 y 70 años padece un CP, pero tan solo un 10 % tiene sintomatología.

Epidemiología analítica en el cáncer de próstata

Los estudios epidemiológicos analíticos que han intentado relacionar el CP con factores ambientales, alimentarios y personales del enfermo no ofrecen, a grandes rasgos, datos concluyentes. Así pues, la presencia de infecciones virales, tipos de hábitos sexuales, ingesta de grasas y de vitamina A, el antecedente de vasectomía, y la presencia de tóxicos como el tabaco o el cadmio ofrecen datos controvertidos en la literatura mundial en cuanto a su papel como inductores del CP. Tan solo la presencia del factor hereditario parece jugar un papel importante en su etiopatogenia, pues hasta un 9% de estos tumores tienen antecedentes familiares de este tumor. Además, un varón con dos o más familiares de primer grado con CP tiene 5-10 veces más riesgo de padecerlo. Ello conlleva que cuando existe ese antecedente, la edad del screening se recomiende adelantar de los 50 a los 40 años.

La dependencia hormonal de la glándula prostática para su desarrollo y crecimiento son responsables tanto la hipertrofia benigna de la glándula como el CP. El eje hipotálamo-adenohipófisis-testículo, mediante el GHz-LH/FSH-Testosterona respectivamente, es pues elemento es fundamental para la homeostasis prostática y a la vez diana del tratamiento del CP, como posteriormente se comentará. Junto al eje hormonal, el otro factor determinante en el desarrollo y creciente incidencia del CP es la edad, como se ha comentado previamente.
Un factor importante para el screening de CP es el tiempo de doblaje del tumor. Siguiendo los valores del PSA como marcador de la enfermedad, hasta el 80 % de los CP tienen un tiempo de doblaje superior a 2 años, pero los que lo tienen inferior suelen ser estadios más avanzados de la enfermedad. De ello se deduce el margen diagnóstico y terapéutico que ofrece este tumor y la necesidad de encontrar otros factores pronósticos biológicos y moleculares que nos permitan prever la evolución de cada caso.

La historia natural del CP es difícil de estudiar por las siguientes razones; 1) las series de seguimiento estricto son éticamente cuestionables y en cualquier caso inician el tratamiento cuando el tumor da sintomatología, alterando de alguna forma su evolución, 2) muchos de los casos «simplemente observados» se han diagnosticado tras cirugía desobstructiva por obstrucción infravesical, pudiendo haber extirpado o alterado el foco de CP, 3) dada la lenta evolución de algunos CP, las series tendrían que tener seguimientos medios mínimos de 15 años y 4) se ha de analizar minuciosamente la comparabilidad y randomización de las series estudiadas a este fin para que sus resultados puedan ser fiables, pues muchas de ellas no cumplen los requisitos estadísticos a tal fin al incluir solo pacientes con CP de buen pronóstico biológico por bajo grado y estadio tumorales.

Pese a los déficits epidemiológicos de los estudios publicados, se pueden extraer algunas conclusiones respecto a la historia natural del CP:

a. con seguimientos meticulosos, el 50 % de los casos presentan progresión de la enfermedad a los 7 años de seguimiento

b. a los 10 años de seguimiento existe un incremento notable del riesgo de padecer metástasis

c. se necesitan estudios bien formulados estadísticamente y con un seguimiento mayor a 15 años para poder establecer diferencias en cuanto a mejoría de la supervivencia cáncer específica entre los grupos tratados y no tratados (actualmente en marcha)

d. existe la tendencia a señalar que el riesgo a morir de CP en pacientes mayores de 70 años con tumores de bajo grado y estadio es solo del 10 %, y por ende parece lógico parece lógico pensar que la actitud expectante pueda ser adoptada en este subgrupo.

Papel de los marcadores biológicos en el cáncer de próstata

Actualmente solo se debe plantear como marcador biológico del CP al PSA, pues ofrece unas cifras de sensibilidad y especificidad al resto de marcadores en este tumor. El PSA es una proteína cuya función es licuar el semen y que es específicamente producido por las células secretoras de la próstata. Su mayor problema radica en su baja especificidad, pues el epitelio benigno también lo produce. Ello le otorga un valor predictivo positivo para el CP entre el 33 y 47 %, a pesar de que su valor predictivo negativo es muy alto (90 – 98 %). Ello supone que dentro los valores de «normalidad», tasados en PSA < 4ng/ml no sean absolutos. Hasta 23 % de los pacientes con hipertrofia benigna de próstata tienen un PSA > 4 ng/ml y existe una serie de diagnóstico precoz de cáncer de próstata que observa que hasta el 43 % de CP tienen un PSA < 4ng/ml (cifra que nos parece un tanto extrema).

Con el objetivo de mejorar las tasas de detección del CP según los valores del PSA se han investigado distintos parámetros matemáticos en relación al mismo. Con ello se persigue acotar las indicaciones de biopsia prostática a aquellos pacientes en los que la probabilidad de desarrollar un cáncer de próstata es mayor. Aunque estos «cálculos del PSA» no son necesarios para el programa de detección precoz del CP, sí que son muy útiles en el seguimiento de los pacientes en los que existe un riesgo intermedio de padecer cáncer de próstata, es decir, aquellos que debido a un tacto rectal sospechoso o valores de PSA entre 4 y 10 ng/ml y en los que la primera biopsia ha sido negativa para CP, pero a los que no se les puede descartar como candidatos a padecerlo.

a. Densidad del PSA: relación del volumen prostático medido por ecografía con el PSA. La densidad de PSA de los CP es mayor que la de la hipertrofia prostática benigna

b. Velocidad del PSA: incremento del PSA en relación al tiempo. El incremento en las cifras de PSA es mayor en los casos de CP

c. PSA según rangos de edad: establece según décadas unos valores de referencia de PSA distintos. Así se considera normal para varones entre 40-49 años un PSA < 2.5 ng/ml, para 50-59 años < 3.5 ng/ml, 60-69 años < 4.5 ng/ml y para mayores de 70 años < 6.5 ng/ml. Por lo tanto, un PSA de 2.5 ng/ml indicaría la necesidad de hacer una biopsia a un varón de 47 años, mientras que en un varón de 68 con un PSA de 4 ng/ml podríamos posponer la decisión a un nuevo control a los 6 meses.

d. Formas moleculares del PSA: mediante técnicas de laboratorio, se consigue discernir las distintas formas de presentación del PSA en sangre periférica, de tal forma que la presencia de un PSA conjugado a proteínas es proporcionalmente mayor en los pacientes con CP, mientras que el PSA libre o no unido a proteínas lo es en hipertrofia benigna de próstata.

Por lo comentado, es conveniente en el contexto de un programa de detección precoz de CP, que recordemos las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en cuanto a la determinación del PSA.

1. Solicitarlo en varones con expectativa de vida mayor a los 10 años

2. La consecuente necesidad de biopsia en caso de PSA alterado ha de ser discutida previamente con el paciente

3. Los distintos cálculos del PSA sirven de orientación al urólogo para la decisión entre biopsia o seguimiento en caso de una primera biopsia negativa para CP

Por lo tanto, e independientemente de la posible justificación del programa de diagnóstico precoz del CP y dado la falta de resultados en cuanto a que dicho programa conlleve una disminución de la mortalidad cáncer específica por dicho tumor, el PSA es el único marcador biológico que permite elevar la tasa de detección del CP.

Bases conceptuales del diagnóstico precoz en cáncer de próstata

La OMS define el screening como la identificación presunta de enfermedades mediante la utilización de pruebas que puedan aplicarse fácilmente y permitan distinguir las personas aparentemente sanas que probablemente padezcan una enfermedad de las que no probablemente no la padezcan, para que aquellas puedan obtener el diagnóstico y tratamientos necesarios.

A los programas de screening se les debe pedir que mejore la tasa de detección precoz, la supervivencia y la mortalidad por la enfermedad. El screening de cáncer de próstata cumple con creces el primer objetivo; los otros dos están en estudio en distintas poblaciones del mundo. Existen controversias, como por ejemplo la de que el aumento de supervivencia que el programa de detección conlleve se deba a un sesgo por adelantarse en el tiempo («lead-time bias») o lo que es lo mismo ganar años con enfermedad diagnosticada/tratada pero no ganar años por enfermedad tratada.

El CP es una enfermedad atractiva para realizar un programa de screening; supone una importante causa de mortalidad, tiene un largo periodo de evolución, se puede detectar en fases asintomáticas, el PSA y el tacto rectal son inocuos y útiles para su detección precoz y su tratamiento precoz tiene un excelente pronóstico. En contra de la realización de este programa se esgrime la alta tasa de CP latente y el desconocimiento actual de la verdadera historia natural del CP.

La mayoría de autores abogan que los programas para detección precoz del CP han de combinar la realización de un tacto rectal mediante un urólogo y la determinación en sangre periférica del PSA. La ecografía transrectal es muy controvertida como técnica de screening, por la ausencia de un patrón ecográfico patognomónico y por diagnosticar pocos casos más cuando el tacto y el PSA son negativos. En la literatura mundial, existen gran cantidad de casuística al respecto del valor del PSA y el tacto rectal en el screening del cáncer de próstata, pero es evidente que un tacto rectal sospechoso incrementa sustanciosamente el valor predictivo positivo de un PSA alterado. A continuación, se esquematizan las distintas tasas que el tacto rectal y el PSA por separado ofrecen en programas de screening publicados:

Las tasas de detección en diversos programas de screning de CP en varones sanos oscilan entre 1,8 y 5 % mediante la realización de tacto rectal y PSA combinados. Evidentemente dichas tasas se incrementan en estudios de varones sintomáticos. En un estudio realizado entre 1091 varones mayores de 49 años de Getafe (Madrid), se obtuvo una tasa de detección algo menor (1,008 %), necesitando biopsias el 8,8 % de la población estudiada y una media de 8,8 biopsias para la detección del CP. El PSA de forma aislada hubiera demostrado el 90,9 % de los CP, mientras que el tacto rectal el 72,7 %; cuando ambos métodos fueron combinados se incrementó por tanto un 37,5 % la detección del CP respecto a si se hubieran hecho aisladamente ambas pruebas.

Diagnóstico y tratamiento en el cáncer de próstata

El diagnóstico en el cáncer de próstata, al igual que en el resto de tumores sólidos del organismo y por motivos éticos y legales, ha de ser histológico. No se puede instaurar ningún tratamiento bajo la sospecha clínica de padecerlo, por muy alta que sea. Los programas de screening en CP (generalmente con tacto rectal y PSA) conllevan la aceptación previa por el paciente de que en caso de que alguno o los dos parámetros sean orientativos de CP deberá realizarse biopsia prostática. En general la biopsia se realiza por vía transrectal bajo anestesia local de la mucosa del recto. Se recomienda que sea dirigida por ecografía transrrectal, por sus mejores resultados. Además, y teniendo en cuenta la anatomía prostática, la biopsia debe ser sextante, es decir, se realizarán un mínimo de 3 biopsias de cada lóbulo prostático, sumando biopsias extras en nódulos sospechosos al tacto o a la ecografía.

Por otro lado, y de forma resumida, se exponen los tratamientos posibles para el CP. En este apartado se diferencian aquellas terapias que se aplican con intención curativa y que son las que habitualmente son utilizadas en los pacientes detectados por programas de detección precoz. La primera es la Prostatectomía Radical, intervención quirúrgica que consiste en la extirpación completa de la glándula prostática, las vesículas seminales y de las cadenas ganglionares obturatrices, primer escalón del drenaje linfático de este tumor. La segunda terapia curativa es la Radioterapia Radical, que consiste en la irradiación selectiva de las zonas comentadas. La Braquiterapia o radioterapia intersticial se debe considerar aún en fase de investigación. Las terapias con intención paliativa son en primer lugar el bloqueo hormonal androgénico, que consiste en la castración médica (mediante fármacos) o quirúrgica para evitar el crecimiento hormono-dependiente del tumor. Pese a ser un excelente tratamiento desde el punto de vista sintomático, su principal fallo es que las células tumorales se hacen resistentes a este tratamiento en un tiempo medio de 2 años. La radioterapia y la cirugía endoscópica desobstructiva con intención paliativa también tienen su papel en el manejo de la enfermedad metastática o localmente extendida respectivamente.

El desarrollo de las campañas de screening o detección precoz en el CP es un atractivo tema desde el punto de vista sanitario. Sin embargo, y hasta la finalización de estudios prospectivos y randomizados (Nacional Cancer Institute) seguirá siendo un tema en controversia. Desde el punto de vista socio-sanitario, sus defensores alegan que la detección mediante tacto rectal y PSA del CP en varones asintomáticos con una expectativa de vida superior a los 10 años de vida puede decrecer las tasas de mortalidad al detectar los tumores en etapas tempranas de su desarrollo. Sus detractores se cuestionan este aumento de supervivencia, alegando la detección de CP latentes en estos programas y su coste económico.

Para concluir, y volviendo a la introducción, es difícil que las críticas a los programas de screening en CP sean entendibles por el paciente al que se le diagnostique precozmente un CP y se le puedan ofertar tratamientos curativos. Por otro lado, y dada la idiosincrasia del paciente oncológico en nuestro país, es igualmente difícil que un paciente sabedor de que tienen un cáncer en su organismo, acepte un seguimiento hasta que éste de síntomas, sobre todo cuando ante sus preguntas de cómo va a evolucionar, en qué tiempo y con qué sintomatología no pueden ser respondidas fehacientemente por parte del urólogo, debido al déficit de marcadores clínicos, biológicos o moleculares lo suficientemente específicos para poder responder a esas preguntas.