Tratamiento médico del cáncer de testículo
Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA
El cáncer de testículo es el tumor maligno sólido más frecuente del hombre entre 20 y 35 años. En los últimos 40 años se han conseguido importantes avances en el tratamiento con lo que la sobrevida libre de enfermedad ha aumentado considerablemente.
Clasificación histológica
Aproximadamente el 95% son tumores de células germinales:
Neoplasia intra tubular de células germinales, se considera como el precursor del cáncer invasor.
Seminoma (clásico o espermatocítico), representa el 50% de los tumores germinales y afecta varones en la 3ª – 4ª década de la vida.
Carcinoma embrionario, se observa en forma pura solo en 3% de los casos, suele estar asociado a otros tumores germinales no seminomatosos en cerca del 90% de los casos. Afecta varones entre los 15 y 35 años y casi la mitad presenta metástasis en el momento del diagnóstico.
Tumor del seno endodérmico, en forma pura representa solo el 1.5% de los casos y es el tumor germinal más frecuente en niños entre 0 y 9 años. En el adulto suele ser un componente de los tumores mixtos.
Teratoma (maduro, inmaduro o maligno).
Coriocarcinoma, en su forma pura constituye el 0,3% de los tumores, aunque está presente en el 16% de los tumores mixtos. Se observa entre los 10 y 30 años.
Tumores mixtos de células germinales. Otros tumores (poliembrioma)
El 4% son Tumores de los cordones sexuales o del estroma gonadal: Tumores de células de Leydig. Tumores de células de Sértoli. Tumores de células de la granulosa. Tumores del estroma (fibroma/tecoma).
El 1% restante son tumores mixtos germinales/cordones sexuales/estroma gonadal:
a: gonadoblastoma.
Estadios
Estadio I (Afecta testículo/epidídimo):
IA: sin invasión vascular o linfática y sin invadir vaginal;
IB con invasión vascular o linfática y con invasión de la vaginal.
Estadio IS: (cualquier tumor sin ganglios ni metástasis pero con elevación de marcadores):
S1 (ß-HCG <5.000 y AFL < 1.000 y LDH < 1,5 veces el límite superior de normalidad);
S2 (ß-HCG 5.000-50.000 o AFL 1.000-10.000 o LDH 1.5-10 veces el límite superior de normalidad);
SIII: (ß-HCG >50.000 o AFL > 10.000 o LDH >10 veces el límite superior de normalidad).
Estadio II (afecta ganglios linfáticos):
IIA: < 2 cm;
IIB: 2-5 cm;
IIC: > 5 cm.
Estadio III (metástasis):
IIIA: ganglios no regionales y/o metástasis pulmonares;
IIIB: igual que IIIA pero con marcadores elevados (ß-HCG 5.000-50.000 o AFP 1.000-10.000 o LDH entre 1.5 y 10 veces el límite superior de normalidad);
IIIC: metástasis no pulmonares o primario mediastínico o marcadores elevados (ß-HCG >50.000 o AFL >10.000 o LDH >10 veces el límite superior de normalidad).
Epidemiología
La incidencia del cáncer de testículo en Europa se dobla cada 20 años y representa aproximadamente el 1% de todos los cánceres del varón. Los países desarrollados presentan una incidencia 5 veces superior que los países poco desarrollados. Asia y África tienen las tasas más bajas con 0,2-0,5 casos cada 100.000 habitantes. En los países nórdicos como Dinamarca o Noruega la incidencia es de 10,4 y 8,8 casos por 100.000 respectivamente. En los países del sur de Europa, la incidencia es inferior, siendo en España de 3,83 casos cada 100.000 habitantes.
Factores de riesgo
La criptorquidea (testículo no descendido) incrementa entre 2 y 4 veces el riesgo a desarrollar cáncer de testículo. El 10% de los pacientes con cáncer de testículo han sido operados para descender el testículo. Si la criptorquidea fue operada antes de la pubertad el riesgo se incrementa dos veces, pero si la operación se realizó después de los 12 años de edad, el riesgo se multiplica por cinco. La presencia de antecedentes familiares de cáncer de testículo (en hermanos o en el padre) aumenta el riesgo entre 6 y 10 veces. La presencia de síndrome de Klinefelter a la presencia de neoplasia germinal intratubular también son factores de riesgo importantes. La infertilidad, el consumo de tabaco por la madre durante el embarazo (duplica el riesgo) y la raza blanca también están implicados en la aparición de cáncer de testículo. Los hijos de madres expuestas a estrógenos durante el embarazo también tienen más riesgo de presentar cáncer de testículo.
Manifestaciones clínicas
Generalmente el cáncer de testículo se presenta como una masa no dolorosa en escroto, aunque algunos pacientes pueden presentar dolor difuso, edema o induración del testículo. Los cambios en el testículo son encontrados por el paciente durante un auto examen, aunque en ocasiones se hacen evidentes tras un traumatismo testicular o son detectados por la pareja. El 5% de los casos debutan con síntomas producidos por las metástasis como dolor en la espalda, masa abdominal, náuseas y vómitos, edemas de extremidades inferiores, tos, disnea, hemoptisis (expectoración con sangre), anorexia, adelgazamiento. En 10% de los pacientes se observa ginecomastia (aumento de tamaño de las mamas) porque algunos tumores secretan gonadotrofina coriónica (ß-hCG). En todos los pacientes con una masa testicular se debe realizar una ecografía testicular y si se observa una lesión en el interior del parénquima testicular se debe considerar que se trata de un cáncer. Inmediatamente se deben determinar marcadores tumorales en sangre (ß-hCG, alfa feto proteína y LDH) que son normales en los tumores iniciales. Al progresar los tumores no seminomatosos se elevan la ß-hCG y la alfa feto proteína (AFP).
Los seminomas ocasionalmente pueden elevar la ß-hCG pero no elevan la alfa feto proteína, de hecho si un seminoma muestra elevación de la AFP, debe ser tratado como si fuera un tumor no seminoma. La LDH generalmente se encuentra elevada en los tumores metastásicos ya sean seminomas o no seminomas. Se debe realizar una tomografía axial computarizada (TAC) de abdomen y pelvis para diagnosticar la presencia de metástasis en ganglios retroperitoneales, o hígado. La realización de una radiografía de tórax o un TAC permite detectar metástasis pulmonares. Si existen síntomas neurológicos se debe realizar un TAC o una resonancia magnética nuclear (RMN).
Factores pronósticos clínicos
Los factores de mal pronóstico de los seminomas estadio I son: tumor primario >4 cm y la invasión de la rete testis. En los tumores no seminoma estadio I los factores pronósticos más significativos fueron la invasión de venas o vasos linfáticos por el tumor primario, la presencia de carcinoma embrionario como histología predominante (>50%) y un índice de proliferación (MIB-1) >70%. El grupo internacional de consenso para los tumores germinales estableció un índice de clasificación pronostica para los tumores metastásicos no seminomatosos en tres categorías de riesgo basándose en el sitio del tumor primario, los niveles de marcadores séricos y si había metástasis viscerales extra pulmonares.
Tumores de bajo riesgo:
Ausencia de metástasis viscerales no pulmonares y los siguientes niveles de marcadores post orquiectomía (AFP <1.000 ng/mL, ß-haga < 5,000 iu/L y LDH <1,5 del límite superior de normalidad).Tumores de riesgo intermedio: Ausencia de metástasis viscerales extra pulmonares y cualquiera de los siguientes marcadores post orquiectomía (AFP entre 1,000 y 10,000 ng/mL, ß-hCG entre 5,000 y 50,000 iu/L y LDH entre 1,5 y 10 veces el límite superior de normalidad).
Tumores de alto riesgo:
Cualquiera de las siguientes: tumor primario mediastínico o metástasis viscerales no pulmonares o cualquiera de los marcadores tumorales post orquiectomía (AFP > 10,000 ng/mL, ß-hCG > 50,000 iu/L, LDH > 10 veces el valor superior de normalidad).
El riesgo de los seminomas metastásicos se estratifica basándose en el estadio y en los marcadores tumorales:
Tumores de bajo riesgo: Cualquier tumor primario, sin metástasis viscerales no pulmonares y marcadores normales.
Tumores de riesgo intermedio: Cualquier tumor primario, con metástasis viscerales no pulmonares y AFP normal con cualquier ß-hCG y LDH. No hay alto riesgo para los seminomas metastásicos.
Tratamiento quirúrgico
Una vez diagnosticado una masa testicular y tras la determinación de marcadores tumorales y estudios de imagen para valorar la extensión de la enfermedad se debe realizar en todos los casos orquiectomía (extirpación del testículo) con una incisión a nivel inguinal (se debe evitar la incisión escrotal). El estudio de la pieza operatoria nos permitirá establecer junto con los métodos de imagen el estadio tumoral.
Aproximadamente el 80% de los casos con seminoma presentan estadio I con una sobrevida de 99% independientemente de la estrategia elegida posteriormente (observación o radioterapia). Se observa recidiva de la enfermedad en 15% de los casos (la mayoría dentro de los 2 años de la cirugía) por metástasis ocultas que requerirán otro tratamiento. En los pacientes con tumor no seminoma en estadio I, la tendencia actual es a realizar control evolutivo sin tratamiento adyuvante, dado que el porcentaje de recidiva es de 25% pero casi todos estos pacientes podrán ser curados con tratamiento adyuvante.
Tratamiento con radioterapia
Se utiliza como tratamiento adyuvante en los pacientes con seminoma en estadio IIA. La sobrevida libre de enfermedad a 6 años es de 95%.
Tratamiento con quimioterapia
En los últimos 30 años el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con cáncer de testículo metastásico ha cambiado radicalmente. En la era pre-cisplatino el porcentaje de curación era de 5-10%, mientras que en la actualidad la sobrevida a largo plazo en los varones con tumor metastásico es de 80-90%. La mortalidad se debe sobre todo a resistencias al cisplatino y por el fracaso en eliminar con cirugía las masas residuales que puedan quedar tras el tratamiento con quimioterapia. En los pacientes con seminoma en los estadios IIB, IIC y III de buen pronóstico se emplean 3 ciclos de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP), mientras que en los pacientes que no pueden ser tratados con bleomicina el tratamiento se realiza con 4 ciclos de etopósido y cisplatino (EP). En los seminomas en estadio III de pronóstico intermedio se utilizan 4 ciclos de BEP.
En los pacientes con tumor no seminoma, la quimioterapia que se utiliza en los estadios IIA (solo casos con marcadores elevados), IIB, IIC y III de buen pronóstico es 3 ciclos de BEP o 4 ciclos de EP si no se puede utilizar bleomicina. En los estadios IIC y III de pronóstico intermedio o malo el esquema utilizado es 4 ciclos de BEP o si no se puede utilizar bleomicina se utilizan 4 ciclos de platino, etopósido e ifosfamida (PEI) o 4 ciclos de Vinblastina, ifosfamida y cisplatino (VIP).
Cisplatino (Neoplatin® Bristol –Myers Squibb y genéricos de varios laboratorios)
Se clasifica como un agente alquilante, que actúa en la fase de reposo celular inhibiendo la síntesis de ADN y en menor medida la síntesis de ARN. Se administra por perfusión lenta endovenosa (30-60 minutos) 100 mg/m2 los días 1 y 5 de cada ciclo debiéndose asegurar una buena hidratación (preferentemente endovenosa) entre 2 y 12 horas antes y 6 horas después de la administración. Los efectos secundarios más frecuentes (>30% de los casos) son: náuseas y vómitos, anemia, leucopenia y trombopenia, insuficiencia renal reversible e infecciones. Otros efectos secundarios menos frecuentes (entre 10 y 29% de los casos) son: neuropatía periférica, sordera y zumbido de oídos, anorexia, alteraciones del gusto (gusto metálico), arritmias cardíacas, alteración de las pruebas hepáticas, alopecia e infertilidad.
Bleomicina (Almirall)
Es un antibiótico citotóxico del grupo de los gluco peptídicos producido por streptomyces verticillus con acciones sobre el ADN y ARN alterando el ciclo celular. Se administra por vía endovenosa en bolus 30 mg los días 1, 8 y 15 de cada ciclo. Los efectos secundarios más frecuentes (en más de 30% de los casos) son: fiebre, reacciones cutáneas, alopecia, reacciones cutáneas (enrojecimiento, hiper pigmentación). Entre 10 y 29% de los casos se puede observar náuseas, vómitos, anorexia, neumonitis (más frecuente en pacientes mayores). Los efectos adversos infrecuentes son cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral, síndrome de Reynaud y reacción anafiláctica grave.
Etopósido (genéricos de varios laboratorios)
Es una podofilina semi sintética derivada de la planta de podofilo Podophyllum notatum. Su mecanismo de acción es por inhibición del ciclo celular. La dosis utilizada es de 120 mg/m2 en infusión endovenosa lenta (30-60 minutos) los días 1 y 5 de cada ciclo. Los efectos secundarios más frecuentes son fiebre, reacciones en la piel, náuseas y vómitos, anorexia, alopecia, anemia, leucopenia y trombopenia y afectación hepática.
La mayoría de los pacientes que consiguen una respuesta completa al tratamiento inicial se curan, observándose recidivas en menos del 10% de los casos. Estos pacientes pueden aún ser potencialmente curados con tratamientos de segunda o tercera línea. En estos tratamientos de rescate se sigue utilizando cisplatino, preferiblemente asociado a otros agentes no utilizados en la primera línea de tratamiento como por ejemplo ifosfamida, vinblastina y ciclofosfamida. Asociando factores de crecimiento y células madres obtenidas de sangre periférica se ha mejorado la eficacia y se ha reducido la toxicidad de estos tratamientos. En pacientes que nunca llegan a normalizar los marcadores tumorales se puede combinar gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y oxaliplatin, aunque es preferible que estos pacientes sean manejados dentro de un ensayo clínico.
Recomendaciones de la Asociación Europea de Urología basadas en la evidencia para el cáncer de testículo metastásico.
Marzo de 2011
1- Los tumores no seminoma pequeños estadio IIA/IIB con marcadores elevados deberían ser tratados como un tumor metastásico de pronóstico bueno o intermedio con 3-4 ciclos de BEP.
2- En tumores no seminoma estadio IIC/III con buen pronóstico el tratamiento de elección es 3 ciclos de BEP.
3- En tumores no seminoma estadio IIC/III con pronóstico intermedio o malo el tratamiento de elección es 4 ciclos de BEP.
4- La presencia de masas residuales visibles con marcadores normales o que se han normalizado tras la quimioterapia en tumores no seminoma se debe tratar con exéresis quirúrgica.
5- Los seminomas estadio IIA/IIB pueden inicialmente ser tratados con radioterapia. Cuando sea necesario se puede utilizar quimioterapia de rescate con el mismo programa que en los no seminomas.
6- Los seminomas estadio IIB la quimioterapia con PEB 3 ciclos o EP 4 ciclos es una alternativa a la radioterapia.
7- Los seminomas estadio IIC/III se deben tratar con quimioterapia con los mismos principios que en los no seminomas.
Bibliografía
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