Farmacoterapia del cáncer de próstata
Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA
Clasificación histológica
Desde el punto de vista histológico más del 95% de los cánceres de próstata son adenocarcinomas, mientras que el resto son carcinomas de células escamosas, transicionales o sarcomas.
El sistema de gradación tumoral más utilizado actualmente es el establecido hace más de 50 años por Gleason y que utiliza unos patrones entre 1 (patrón casi normal) y 5 (patrón muy indiferenciado).
En el informe se utilizan dos números representando el primero de ellos el patrón predominante y el segundo número representa el patrón que le sigue en frecuencia.
Así el índice de Gleason mínimo es 2 (1+1) y el máximo 10 (5+5). El Gleason menor de 5 se considera como grado 1 (bien diferenciado), el Gleason 5 y 6 como grado II (moderadamente diferenciado) y el Gleason mayor de 7 como grado 3 (mal diferenciado).
Por consenso internacional, en 2005 se estableció que una puntuación de Gleason menor de 5 debería ser utilizada solo en casos excepcionales.
Estadios Clínicos
T1: Tumor no evidente clínicamente, no palpable ni visible mediante técnicas de imagen. T1a: tumor detectado en el tejido obtenido durante una cirugía por patología benigna de próstata y que afecta hasta 5% del material estudiado. T1b: tumor que afecta más del 5% del material estudiado. T1c: tumor identificado en una biopsia de próstata realizada por elevación del PSA.
T2: Tumor confinado en la próstata. T2a: el tumor abarca al menos de la mitad de un lóbulo prostático. T2b: el tumor abarca más de la mitad de un lóbulo. T2c: tumor que afecta ambos lóbulos.
T3: Tumor que se extiende más allá de la cápsula prostática. T3a: extensión extra capsular unilateral o bilateral. T3b: tumor que invade la/s vesícula/s seminal/es.
T4: Tumor fijo o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales (cuello vesical, esfínter externo, recto, músculos elevadores del ano y/o pared pélvica).
Epidemiología
El cáncer de próstata en España es el tercer tumor en frecuencia tras el de pulmón y el colo rectal si se excluyen los tumores de piel no melanoma.
Por otro lado, en España uno de cada seis varones desarrollará cáncer de próstata a lo largo de su vida. La probabilidad de desarrollar un cáncer de próstata aumenta con la edad, ya que nueve de cada diez casos aparecen en mayores de 65 años.
El cáncer de próstata es el tumor maligno que presenta la tercera tasa más alta de mortalidad en hombres en España, tras el cáncer de pulmón y el colo rectal. Desde 1998 la mortalidad por cáncer de próstata ha disminuido en algunas comunidades como Madrid, Cataluña, Valencia y Baleares, mientras que en las restantes Comunidades Autónomas la tendencia continua siendo ascendente.
En Europa, el cáncer de próstata causa el 3% de todas las muertes en varones y el 10% de los hombres que mueren por cáncer, lo hacen como consecuencia de este tumor. Los países escandinavos, Bélgica, Países Bajos y ciertas regiones de Francia presentan alta mortalidad mientras que Bulgaria, Hungría y Rumanía así como los países mediterráneos tienen una mortalidad inferior a la media europea.
Las tasas de mortalidad en España se encuentran entre las más bajas de Europa junto con Italia y Grecia. Actualmente, menos del 5% de los pacientes con cáncer de próstata presentan metástasis en el momento del diagnóstico, frente al 50% que las presentaban en la década de los ochenta.
Factores de riesgo
La etiología del cáncer de próstata es desconocida. Se considera que es un proceso relacionado con varios factores como ciertas exposiciones ambientales, raza, estilos de vida, antecedentes familiares de cáncer de próstata, factores genéticos y procesos inflamatorios crónicos en la próstata.
Recientemente se ha relacionado la aparición de cáncer de próstata con el consumo de una dieta rica en grasas animales o carnes rojas, escasa actividad física y sexual, tabaquismo o consumo excesivo de alcohol.
Manifestaciones clínicas
El cáncer de próstata generalmente es asintomático en los estadios iniciales cuando el tumor se encuentra localizado en el interior de la glándula (T1 y T2) o ha invadido la cápsula o las vesículas seminales (T3).
Los síntomas se relacionan con la presencia de metástasis en los huesos (dolor, fracturas, compresión medular), invasión masiva de ganglios linfáticos (edemas de extremidades inferiores).
En los tumores de gran tamaño, se pueden producir síntomas miccionales obstructivos o retención aguda de orina por la compresión uretral. Si el tumor invade la vejiga se puede producir hematuria (sangre en la orina). También en los tumores avanzados o metastásicos se pueden observar síntomas generales como anorexia, pérdida de peso, caquexia.
Factores pronósticos clínicos
Varios estudios han mostrado que el grado de Gleason, el nivel de PSA y el estadio tumoral (extensión extra prostática) son los factores pronósticos más significativos.
Tratamiento con cirugía o radioterapia
En los estadios iniciales de la enfermedad (estadios T1 y T2) en los que el tumor se considera localizado o de bajo riesgo, existe consenso en la realización de tratamiento con intención curativa ya sea con cirugía radical o con radioterapia (externa o braquiterapia) si la expectativa del vida del paciente es superior a 10 años.
En varones muy ancianos o con expectativa de vida menor de 10 años, la actitud de esperar y ver (watchful waiting) o el tratamiento hormonal pueden ser alternativas terapéuticas.
En los pacientes con tumor localmente avanzado (estadio T3) y expectativa de vida mayor de 10 años, el tratamiento más aceptado es la radioterapia con tratamiento hormonal neo-adyuvante (iniciado 6 meses antes) y adyuvante (hasta 3 años después de finalizar la radioterapia).
El tratamiento hormonal se puede plantear como alternativa en los pacientes con expectativa de vida inferior a 10 años.
Tratamiento hormonal
Hace 70 años, los trabajos pioneros de Huggins y Hodges mostraron que los pacientes con cáncer de próstata metastásico se beneficiaban con la supresión de la testosterona lo que evidenciaba la dependencia de las células prostáticas a la hormona masculina. Huggins obtuvo el premio Nobel de Medicina en 1966 gracias a este descubrimiento.
Desde entonces, los pacientes con cáncer de próstata metastásico fueron tratados con varias formas de tratamiento hormonal. Inicialmente se utilizaba castración quirúrgica (orquiectomía) o médica (estrógenos sintéticos).
Desde la incorporación de los análogos de la LH-RH en la década de los ochenta se ha abandonado la orquiectomía por ser irreversible y por los efectos adversos psicológicos que producía en los pacientes. La utilización de estrógeno (diestilestilbestrol) también fue abandonada por la elevada mortalidad de causa cardiovascular que producían.
El bloqueo androgénico (BA) está indicado en las siguientes situaciones clínicas:
Tumor localizado en pacientes ancianos o con expectativa de vida inferior a 10 años. Asociado a radioterapia en tumores localmente avanzados. Tumor metastásico. Como tratamiento de rescate tras recidiva bioquímica (elevación de PSA) luego de la realización de tratamiento con intención curativa (cirugía radical o radioterapia).
Se considera que aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata, recibirán tratamiento hormonal en algún momento de su vida.
Los beneficios aportados por el BA en los pacientes con enfermedad avanzada son:
Menos eventos urológicos (obstrucción uretral, obstrucción ureteral, hematuria). Menos eventos óseos (fracturas patológicas, compresión medular). Menos metástasis extra esqueléticas.
Aunque el BA reduce aproximadamente 94% las cifras de testosterona plasmática secretada por los testículos, la concentración de testosterona y su principal metabolito intra citoplasmático la di hidro testosterona (DHT) solo descienden 70-80% en el interior de las células prostáticas. Esto se explica por la secreción de andrógenos débiles por la glándula suprarrenal como la di hidro epiadrosterona (DHEA) y la androstenediona.
Análogos de LH-RH. Leuprorelina (Procrin®, Abbott Laboratories y Eligard®, Astellas Pharma), Goserelina (Zoladex®, AstraZeneca), Triptorelina (Decapeptyl®, Ipsen), Buserelina (Suprefect® Sanofi Aventis)
En condiciones fisiológicas, la liberación pulsada cada 60-120 minutos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (Gn-RH) produce la secreción por la hipófisis anterior de LH y FSH.
La LH a nivel testicular produce la secreción de testosterona, mientras que la FSH activa la espermatogénesis. La testosterona liberada actúa sobre todos los órganos dianas como por ejemplo próstata, músculos, piel, etc. Figura 2.
Figura 2. Esquema que muestra la acción de la Gn-RH y sus análogos. A: Efectos fisiológicos de la Gn-RH. B: Efectos estimulatorio de los agonistas de LH-RH en los primeros 7 días. C: Efecto inhibitorio producido por la administración crónica de análogos de LH-RH.
La Gn-RH es un decapéptido sintetizado en 1973 por Schally quien observó que la actividad biológica era idéntica a la hormona natural. La sustitución de aminoácidos en la cadena produce cambios que prolongan su acción y aumentan su resistencia a la degradación enzimática dando origen a los análogos sintéticos de LH-RH.
En los primeros días de su aplicación los análogos producen un aumento de la secreción de LH y FSH por la hipófisis que conlleva un incremento de la testosterona circulante, mientras que pasados 7 días se produce un descenso mantenido de la LH y de la testosterona circulante (castración química reversible). Los análogos de LH-RH se administran como implantes por vía subcutánea o como microesferas por vía intramuscular y se aplican de forma mensual, trimestral o semestral.
Las respuestas obtenidas con los diferentes análogos de LH-RH presentes en el mercado, en pacientes con cáncer de próstata metastásico son superponibles, con respuestas objetivas entre 80 y 93% de los casos, dependiendo de los meses de tratamiento. Tampoco se han observado diferencias en cuanto a respuestas objetivas y sobrevida entre los pacientes tratados con análogos de LH-RH y los pacientes tratados con castración quirúrgica o con estrógenos.
Los análogos de LH-RH carecen de efectos adversos severos. Los efectos secundarios están relacionados directamente con la supresión de la testosterona que producen por lo que se observan igualmente en los pacientes orquiectomizados.
La mayoría de los pacientes presentan pérdida de libido y disfunción eréctil. Entre 50 y 63% de los casos presentan sofocaciones que se caracterizan por una intensa sensación de calor que comienza en la parte superior del cuerpo, generalizándose rápidamente y acompañándose de sudoración profusa y de vasodilatación cutánea. En su génesis no participa la elevación de la LH sino que son ocasionados por la elevación de los niveles de catecolaminas (norepinefrina) a nivel hipotalámico que a su vez actúa sobre los centros termoreguladores.
Si los sofocos reducen mucho la calidad de vida de los pacientes pueden ser tratados con dosis bajas de estrógenos (DES 1 mg/día) o con antiandrógenos esteroideos (ver más adelante).
El único efecto adverso de importancia es el llamado estallido de la enfermedad (flare up) que se produce en respuesta al brusco incremento de la testosterona plasmática durante los primeros 7 días tras la aplicación de la primera dosis del análogo de LH-RH.
Se observa entre 6 y 10% de los casos y se manifiesta clínicamente en los pacientes con cáncer de próstata metastásico como: dolores óseos en 4,2% de los casos, obstrucción urinaria en 0,6% de los casos y la más grave de todas, compresión medular que puede llegar a producir paraplejia en el 0,7% de los casos.
La aparición del flare up se evita con la administración de antiandrógenos desde 7 días antes de la aplicación del análogo de Lh-RH.
Otros efectos adversos son: alteraciones del carácter, cansancio, pérdida de fuerzas y aumento del riesgo de fracturas óseas secundario a la osteoporosis producida tras 3-4 años de supresión androgénica. También se ha observado un incremento en el riesgo de aparición de diabetes (entre 36 y 49%), morbilidad (20%) y mortalidad por enfermedades cardiovasculares (17%) e incremento del colesterol y triglicéridos.
Antiandrógenos
Los antiandrógenos son sustancias que bloquean competitivamente el receptor de andrógenos en el núcleo de las células prostáticas (normales y malignas).
Existen dos tipos de antiandrógenos:
– los esteroideos (acetato de ciproterona y acetato de megestrol) y
– los puros o no esteroideos (flutamida, nilutamida y bicalutamida).
Antiandrógenos esteroideos. Acetato de ciproterona (Androcur®, Bayer); Acetato de megestrol (Megefren®, Mylan Pharmaceuticals y Borea®, Rottapharm Madaus)
Estas sustancias no solo contrarrestan los efectos de los andrógenos tanto de origen testicular como suprarrenal sino que además, al ser potentes progestágenos inhiben la síntesis de gonadotrofinas (a diferencia de los antiandrógenos puros).
Aunque los antiandrógenos esteroideos en la década de los setenta desplazaron a los estrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata por presentar menos efectos secundarios cardiovasculares, en la década de los ochenta, fueron desplazados por lo antiandrógenos no esteroideos.
En el momento actual su utilidad estaría limitada solamente al tratamiento de los sofocos producidos por la supresión androgénica. Los efectos secundarios son: pérdida de la libido y de la potencia sexual, ginecomastia y mastodinia en 13% de los casos, cardiopatía isquémica y enfermedad tromboembólica en 5% y retención de líquidos en 4% de los casos.
Antiandrógenos puros. Flutamida (Eulexin®, Merck, Sharp & Dohme; Grisetin®, Faes Farma; Prostacur®, Mylan Pharmaceuticals; Oncosal®, Inibsa y genéricos de varios laboratorios); Bicalutamida (Casodex®, AstraZeneca; Bicarbex®, Inibsa; Ormandyl®, Pierre Fabre; Probic®, Q Pharma; Wibical®, GP Pharma y genéricos de varios laboratorios). Pencial®, Prostrakan Farmacéutica; Saveprost®, Laboratorios Salvat)
La flutamida es un derivado anilínico que no produce efecto progestacional ya que actúa solamente bloqueando la unión de la DHT con su receptor en la célula prostática. Como su vida media es de 5-6 horas se deben administrar 250 mg. tres veces al día. No se puede utilizar como monoterapia, sino que se debe asociar a análogos de LH-RH ya que se produce un aumento en la liberación de LH con el consiguiente aumento de la secreción de testosteona que finalmente competiría con la flutamida por el receptor y la desplazaría. Su utilización no afecta la esfera sexual de los pacientes.
Los efectos adversos más frecuentes son ginecomastia en 45% de los casos, diarrea en 20% de los casos, siendo lo suficientemente severa como para interrumpir el tratamiento hasta en 8% de los pacientes y alteraciones de la función hepática (2-5%).
La bicalutamida se administra en una sola toma diaria (50 mg) y su farmacocinética no se modifica por la insuficiencia hepática o renal. Como se une en gran parte a las proteínas plasmáticas y puede desplazar a la warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos de sus sitios de fijación, se debe controlar el tiempo de protrombina en los pacientes tratados.
La bicalutamida es el antiandrógeno preferido no solo por su mayor vida media sino que presenta una afinidad por el receptor de andrógenos el doble que la flutamida, aunque la afinidad de bicalutamida por el receptor es 30 veces inferior que la afinidad de la DHT por su receptor.
En un estudio aleatorizado en el que se comparó bicalutamida y flutamida ambos asociados con análogos de LH-RH y con un seguimiento medio de 49 semanas, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento fue significativamente superior con bicalutamida comparado con flutamida. A las 160 semanas de seguimiento bicalutamida mostró una sobrevida mayor aunque no estadísticamente significativa con menor toxicidad y menor suspensión del tratamiento.
En Estados Unidos, la FDA no ha autorizado bicalutamida como monoterapia (150 mg) ya que se ha observado que es menos efectiva que el bloqueo androgénico completo.
En Europa esta indicación está autorizada.
Los efectos adversos más frecuentes de bicalutamida son mastodinia en 36% de los casos y ginecomastia en 25%, en 10% de los casos se observó diarrea pero solo 0,5% de los casos debió suspender el tratamiento.
En el momento actual se están analizando nuevos antiandrógenos que presentan como ventaja mayor afinidad por el receptor que bicalutamida, por ejemplo los antiandrógenos MDV3100 y RU 59063 presentan una afinidad 8 veces mayor que bicalutamida y solo 2-3 veces menor que la DHT y no muestran actividad agonista en pacientes con cáncer de próstata hormono resistente como sucede con flutamida y bicalutamida.
Estrategias terapéuticas en cáncer de próstata metastásico
En los pacientes con enfermedad metastática, el 76% de los casos tratados con hormonoterapia mostrarán un descenso rápido del PSA a valores menores de 4 ng/ml. El PSA más bajo (nadir) se alcanzará entre 2,5 y 4 meses.
Los pacientes con enfermedad metastática mínima mostraran un mayor porcentaje de respuesta comparado con los que presenten un mayor número de metástasis (92% y 70% respectivamente).
Desde que se han introducido en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico los análogos de LH-RH y los antiandrógenos (bloqueo androgénico completo) se han realizado varios estudios prospectivos y meta análisis con la finalidad de aclarar algunas preguntas respecto a cuáles son las estrategias terapéuticas más idóneas para tratar a los pacientes con enfermedad metastásica como por ejemplo:
¿Es más efectivo el tratamiento con monoterapia o con bloqueo androgénico completo? ¿Se debe iniciar la hormonoterapia precoz o se debe diferir el inicio del tratamiento hormonal? ¿Se debe realizar tratamiento continuo o tratamiento intermitente?
Monoterapia versus bloqueo androgénico completo
Varios estudios prospectivos (INT 0036 de SWOG, EORTC 30853 e International Anadron Study) han mostrado que el bloqueo androgénico completo con orquiectomía o análogos de LH-RH asociados a antiandrógenos no esteroideos proporciona un aumento de la sobrevida de los pacientes entre 7 y 8 meses comparado con los que fueron tratados solamente con orquiectomía o análogos de LH-RH.
Sin embargo otro estudio (INT 0105/SWOG 8894) mostró que el aumento de la sobrevida en el tratamiento combinado era de 3,5 meses.
En un meta análisis que revisó 27 estudios clínicos la sobrevida a 5 años fue de 23.6% en los tratados con monoterapia y de 25.4% en los tratados con tratamiento combinado.
En otro meta análisis de 20 estudios se concluyó que el bloque androgénico completo confiere una ventaja en la sobrevida de 2-3% a los 5 años.
Se ha estimado que para prevenir una muerte se deben tratar entre 20 y 100 pacientes con tratamiento combinado por lo que se debe considerar el incremento en el coste del tratamiento para lograr un beneficio tan pequeño.
Tratamiento inmediato versus tratamiento diferido
El tratamiento hormonal se puede aplicar inmediatamente de realizado el diagnóstico de enfermedad metastásica o diferirlo al momento en que aparecen signos o síntomas de progresión.
Los que abogan por tratamiento precoz consideran que el retraso en la progresión prolonga la sobrevida, mientras que los que defienden el tratamiento diferido consideran que el tratamiento inmediato produce más efectos secundarios que los de la propia enfermedad.
Un estudio (ECOG/SWOG) observó que la sobrevida a una media de 7 años fue de 65% en el grupo de tratamiento diferido frente a 85% en los tratados inmediatamente. Además, con tratamiento precoz los pacientes tenían 75% menos probabilidad de progresar y morir por cáncer.
Tratamiento continuo versus tratamiento intermitente
Estudios en animales de experimentación mostraron que la aplicación del tratamiento hormonal de forma intermitente retrasaba la aparición de andrógeno independencia.
El tratamiento intermitente consiste en un ciclo de inducción de 3 a 6 meses de análogos de LH-RH y antiandrógenos. Si el PSA desciende, se suspende el tratamiento y los pacientes son controlados con determinaciones de PSA cada 3-6 meses. En el momento que el PSA asciende a 10 o 20 ng/ml se reinicia el tratamiento hormonal (bloqueo androgénico completo) durante 3 a 6 meses y se suspende nuevamente si el PSA desciende, y así sucesivamente hasta que aparece hormono independencia.
En estudios clínicos no se encontraron diferencias en la sobrevida global entre los pacientes tratados de forma continua y los tratados de forma intermitente, pero si se observaron menor incidencia de efectos secundarios en los tratados de forma intermitente. Por otro lado, el coste del tratamiento es menor.
Tratamiento del cáncer de próstata hormono resistente
En un elevado porcentaje de los pacientes con cáncer de próstata metastásico tratados con hormonoterapia se observa tras una media de 24 meses progresión tumoral con elevación de las cifras de PSA plasmático.
Estos pacientes son considerados como hormono resistentes, requiriendo tratamientos de segunda línea para intentar el control de la enfermedad.
La sobrevida mediana de los pacientes hormono resistentes es de 12 a 18 meses.
Síndrome de retirada del antiandrógeno
Uno de los elementos destacados para explicar la aparición de resistencia al tratamiento hormonal es la mutación que se produce en el receptor de andrógenos. Debido a estas mutaciones, los antiandrógenos dejan de ser antagonistas del receptor para convertirse en agonistas.
Por ello, en los pacientes sometidos a bloqueo androgénico completo, la primera maniobra que se debe realizar al diagnosticarse la hormono-resistencia del tumor es la suspensión del antiandrógeno.
En un estudio realizado por el Southwest Oncology Group con esta maniobra se observó descenso de PSA de ≥50% en 21% de los casos. Diecinueve por ciento de los casos estuvieron 12 meses o más libres de progresión y la sobrevida mediana tras suspender el antiandrógeno fue de 22 meses. En los casos sin evidencia radiológica de metástasis la sobrevida mediana fue de 40 meses.
Cambio de antiandrógeno
Cambiando bicalutamida por flutamida o viceversa se observa reducción de PSA ≥50% en 36% de los casos y la duración de la respuesta fue de 6 meses.
Bicalutamida en dosis de 150 mg por día no está aceptada en España.
En un estudio se observó reducción de ≥ 50% de PSA en 20-45% de los casos.
La utilización de estrógenos como segunda línea está limitada por la elevada incidencia de eventos tromboembólicos.
Ketoconazol. (Fungarest®, Janssen-Cilag; Panfungol®, Esteve; Ketoisdin®, Isdin; Fungo Zeus®, Zeus y genéricos de varios laboratorios)
Es un antimicótico administrado por vía oral que inhibe las enzimas citocromo P450 en los testículos y en la glándula suprarrenal que participan en la síntesis de testosterona y de otros esteroides.
Administrado en dosis elevada (400 mg tres veces por día) produce descenso de
≥ 50% en las cifras de PSA en 40-63% de los casos con tumor hormono resistente y la duración mediana de la respuesta ha sido de 6 meses.
Esta dosis produce efectos secundarios severos, como neurotoxicidad grado III y IV y hepatotoxicidad por lo que se han realizado estudios con dosis de 200 mg y 300 mg tres veces por día con respuesta objetivas en 46% y 55% de los casos respectivamente y con menor incidencia de efectos adversos (elevación leve de las transaminasas en 38% de los casos, síntomas gastrointestinales en 9% y fatiga en 3%).
Quimioterapia de segunda línea
Las opciones terapéuticas disponibles en los pacientes con progresión de la enfermedad tras docetaxel son limitadas. Si el paciente ha respondido al tratamiento de primera línea con docetaxel, se puede considerar el re-tratamiento. Se ha observado ≥ 50% descenso de las cifras de PSA en 48% de los casos con una sobrevida global de 16 meses. No se observaron incrementos de la toxicidad hematológica (granolucitopenia grado 3-4 en 6% de los casos).
Cabazitaxel (Jevtana®, Sanofi Aventis)
Es un taxano con actividad frente a los túbulos intracelulares. Es el primer quimioterápico que ha mostrado que mejora la sobrevida en pacientes refractarios al docetaxel por lo que ha sido aprobado por la FDA en Junio de 2010 como tratamiento de segunda línea en pacientes que fracasan a docetaxel.
Se ha observado que mejora la sobrevida libre de progresión (2,8 frente a 1,4 meses) y la sobrevida global mediana (15,1 frente a 12,7 meses) comparado con mitoxantrona.
Los efectos adversos más frecuentes fueron hematológicos (leocopenia y anemia grado 3 y 4) y diarrea.
En varones mayores de 65 años o con mal estado general se recomienda el tratamiento con G-CSF (factor estimulador de colonias de los granulocitos) para reducir la incidencia de efectos adversos hematológicos.
Inhibidores de la angiogénesis. Bevacizumab (Avastin®, Roche)
En pacientes resistentes a docetaxel, la asociación de docetaxel y bevacizumab mostró ≥50% disminución del PSA en 55% de los casos, respuesta parcial en 37.5% y sobrevida global mediana de 9 meses.
Acetato de abiraterona
Es un inhibidor de la síntesis de andrógenos en testículo, suprarrenal y en el propio tejido tumoral. Se administra por vía oral y su mecanismo de acción es a través de la inhibición del complejo enzimático CYP17 (17 hidroxilasa y 17-20 desmolasa) por lo que desciende aún más los niveles de testosterona en los pacientes con castración médica o quirúrgica.
La FDA aprobó en Abril de 2011 su utilización asociado con prednisona en pacientes que habían fracasado al tratamiento con docetaxel.
En un estudio multicéntrico en fase III se trataron con 1.000 mg de abiraterona y 10 mg de prednisona 797 pacientes resistentes a docetaxel, se compararon con 398 pacientes tratados con 10 mg de prednisona y placebo. La sobrevida media fue de 14.8 meses en los tratados con abiraterona y prednisona y de 10.9 meses en los tratados con prednisona sola. La sobrevida libre de progresión fue de 5,6 meses frente a 3,6 meses.
Recomendaciones de la Asociación Europea de Urología basadas en la evidencia para el cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico.
Abril de 2011
1- Pacientes con tumor localmente avanzado: (estadio T3-T4). En pacientes con expectativa de vida superior a 5-10 años la radioterapia externa asociado a hormonoterapia durante 3 años mejora la sobrevida global de estos pacientes.
2- Pacientes con afectación ganglionar: (N+). Si la expectativa de vida es superior a 10 años se puede realizar radioterapia externa y hormonoterapia durante 3 años.
3- Pacientes con metástasis: (M+). Hormonoterapia con bloqueo androgénico completo (orquiectomía o análogos LH-RH asociado a antiandrógenos no esteroideos.
4- Pacientes con fracaso tras tratamiento hormonal: (elevación del PSA). La primera maniobra es suspender el antiandrógeno. Incrementos posteriores del PSA por encima de 2 ng/ml en pacientes con buen estado general iniciar docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas).
5- Pacientes con fracaso tras Docetaxel: Cabazitaxel y Abiraterona son la primera elección.
Bibliografía
Prostate Cancer Trialist Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 2000; 355: 1491-8.
Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. An update on androgen deprivation therapy for prostate cancer. Endocrine-related cancer 2010; 17: 305-15.
Chéchile GE, Villavicencio H. Farmacología del cáncer prostático. Antiandrógenos y análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. En «Tratado de Farmacoterapia en Urología». AA Odriozola, JM Rodríguez-Sasian, L Resel (eds.) Luzan 5, Madrid. 2001; p 249-278.
Lockwood G, Taylor MPH, Canfield SE, Du XL. Review of major adverse effects of androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. Cancer 2009; 115: 2388-99.
Wilt T, Nair B, MacDonald R, Rutks I. Supresión androgénica temprana versus diferida para el tratamiento del cáncer prostático avanzado (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
Shelley M, Harrison G, Coles B, et al. Quimioterapia para el cáncer de próstata refractario a la terapia hormonal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.