Prevención del cáncer de próstata. ¿Es posible?

Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA

Introducción al cáncer de próstata

La quimio prevención del cáncer de próstata consiste en la administración de agentes naturales o sintéticos con la finalidad de prevenir la iniciación, inhibir la promoción o retrasar la progresión del tumor. Los agentes naturales, basados en la dieta son preferidos frente a los sintéticos. Durante muchos años, la premisa fundamental de la quimio prevención fue “encontrar agentes efectivos, con toxicidad aceptable o carentes de ella, y utilizarlos para prevenir el cáncer en personas relativamente sanas o en individuos con riesgo elevado de desarrollar cáncer”.

Ya que la carcinogénesis en un proceso con varias fases o etapas, en el cual muchas vías celulares normales se vuelven aberrantes, es improbable que un solo agente sea efectivo para prevenir el cáncer. Probablemente esa sea la causa por la que ensayos clínicos sobre quimio prevención con un solo agente muestren resultados desalentadores. Ello ha llevado a que para abordar la prevención del cáncer se aconseje “crear una quimio prevención basada en una combinación de sustancias naturales”.

Ejemplos de quimio prevención efectiva:

• Cardiopatías con hipo colesteremiantes
• Caries con flúor
• Osteoporosis con estrógenos

El cáncer de próstata es un tumor excelente para intentar estrategias de quimio-prevención dado que tiene una elevada incidencia y prevalencia y como aparece en edades avanzadas, tiene una elevada latencia. Por ello, cualquier retraso en la carcinogénesis llevaría a la disminución de su incidencia. La presencia de lesiones premalignas como la Neoplasia Prostática Intraepitelial (PIN) puede servir como blanco de esa quimio prevención. Los estudios sobre incidencia y mortalidad del cáncer de próstata en varios países sugieren que en su etiología son importantes elementos del medio ambiente. Por ejemplo, la emigración de individuos de una zona con bajo riesgo a una zona de alto riesgo se asocia con un riesgo aumentado de cáncer de próstata comparado con los hombres que se han quedado en el país con bajo riesgo. Los japoneses que emigraban a USA mostraban un marcado incremento en cáncer de próstata, aunque la incidencia en los japoneses americanos se mantenía menor que la de los blancos. Del mismo modo, el cáncer de próstata es bajo en los países del este de Europa y Rusia, pero los polacos y rusos que emigran a USA presentan índices superiores después de la emigración. Los factores nutricionales en poblaciones definidas, especialmente elevado consumo de grasa animal y de productos lácteos se han correlacionado con un elevado riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Por el contrario, las poblaciones con mayor consumo de selenio y vitamina E, frutas y tomates presentan menor incidencia de cáncer de próstata.

El desarrollo de estrategias de quimio prevención contra el cáncer de próstata, tendrá un gran impacto, tanto desde el punto de vista médico como económico.
Los factores asociados con riesgo elevado de cáncer de próstata son: edad, historia familiar y raza (afro-americano).
Existen 4 poblaciones que serían las más beneficiadas de la quimio prevención del cáncer de próstata:

1. Pacientes con PIN de alto grado
2. Pacientes con un cáncer inicial que decide realizar solo seguimiento
3. Pacientes de alto riesgo con PSA elevado o con historia familiar de cáncer de próstata hincado en edades tempranas
4. Hombres normales de la población general (PSA < 3 ng/ml, tacto rectal normal), pero con varios factores de riesgo (edad avanzada, raza, etc.).

Agentes hormonales
La utilidad potencial de los inhibidores de la 5 alfa reductasa en la quimio prevención del cáncer de próstata deriva del conocido efecto del andrógeno intracelular dihidrotestosterona (DHT) sobre la célula próstática de hiperplasia benigna (HBP) y de cáncer de próstata. La testosterona, una vez en el interior de la célula prostática es metabolizada por la 5 alfa reductasa en DHT que es el andrógeno intracelular más potente. Dicha enzima se presenta en el organismo bajo forma de dos iso-enzimas (tipo 1 y 2). El tipo 2 es la forma predominante en la célula prostática normal y en la de HBP y el tipo 1 en menores cantidades en la HBP, pero es predominante en líneas celulares de cáncer de próstata y aparece sobre-expresada en muchos cánceres de cáncer de próstata Thigpen AE et al, J Clin Invest 1993, Thomas LN et al, J Urol 2003). La Finasteride es un inhibidor selectivo de la enzima tipo 2, mientras que el Dutasteride inhibe ambas isoformas.

Finasteride
La observación de que los hombres con deficiencia del tipo 2 de 5-alfa reductasa, no desarrollan ni HBP ni cáncer de próstata llevó a la realización del mayor estudio clínico con un agente hormonal para determinar la utilidad del mismo en la quimio prevención del cáncer de próstata. El estudio PCPT se inició en 1993 y participaron 18.882 varones con edad igual o superior a 55 años, tacto rectal normal y PSA sérico igual o menor de 3 ng/ml. Los sujetos fueron aleatorizados a recibir Finasteride (5 mg/día) o placebo durante 7 años para valorar el efecto del fármaco sobre la prevalencia del cáncer de próstata. Durante el periodo de estudio se realizó tacto rectal y determinación de PSA anuales y la presencia de tacto anormal o PSA superior a 4 ng/ml los individuos motivaba la realización de una biopsia (biopsia por causa). A todos los sujetos que no habían desarrollado cáncer de próstata al final del estudio se les ofrecía la realización de una biopsia. El estudio se cerró más de un año antes de lo previsto por recomendación del comité independiente de vigilancia de los datos y la seguridad al comprobarse que se había demostrado el objetivo principal del estudio, es decir la reducción de la prevalencia del cáncer de próstata en los sujetos tratados con Finasteride.
Los resultados indicaron la existencia de una prevalencia de cáncer de próstata durante 7 años de 18,4% en el grupo de Finasteride y del 24,4% en el grupo placebo. Esto representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo de 24,8% entre los dos grupos de tratamiento. Se constató una reducción absoluta del 6% en los pacientes tratados con Finasteride con independencia de si se detectaba mediante una biopsia de causa a al final del estudio. Se beneficiaron del tratamiento con Finasteride todos los grupos de edad, raza, nivel de PSA o con antecedentes familiares de cáncer de próstata.

Un resultado preocupante del estudio fue que la tasa de tumores de alto grado (puntuación de Gleason entre 7 y 10) se elevó de forma ligera, aunque significativa en el grupo de Finasteride en comparación con placebo (6,4 frente al 5,1%, p<0.005) (Thompson IM et al, N Engl J Med 2003). Este efecto solo se observó en el grupo de biopsia por causa y no en el de biopsia al final del estudio. Estos resultados nos inducen a preguntarnos si la mayor incidencia de cánceres de alto grado es un efecto biológico verdadero o es un falso hallazgo.

Existen cuatro posibles hipótesis que expliquen estos datos:

1. Finasteride induce verdaderamente tumores de alto grado. El cambio que produce Finasteride en los niveles de andrógenos podría inducir inestabilidad genética y por ello progresión del grado. Interesantemente, la mayor incidencia de tumores de alto grado ocurrió durante el primer año del estudio y la incidencia proporcional acumulada aumentó a un ritmo semejante al del placebo a lo largo del estudio. Esta observación va en contra del concepto de inducción por el agente con mayor incidencia al incrementarse el tiempo de tratamiento, como por ejemplo se observó en las mujeres que presentaron cáncer de endometrio durante el tratamiento con Tamoxifeno administrado para la prevención del cáncer de mama (Bergman L et al, Lancet 2000).
2. Efecto histológico. Los tratamientos hormonales producen alteraciones en el aspecto microscópico e inmunofenotípico de las células prostáticas normales, de HBP y de cáncer de próstata Bostwick DG et al Urol Clin North Am 1999). De hecho, existe consenso entre los patólogos para no utilizar el sistema de Gleason en los pacientes con cáncer de próstata que han recibido tratamiento hormonal ya que este sistema no ha sido validado en estos casos Bostwick et al, Clin Prostate Cancer 2004). Sin embargo, otros autores sostienen que Finasteride no afecta el sistema de gradación de Gleason (Carver BS et al, BJU Int 2005). Además, un análisis de los cánceres de próstata detectados en los pacientes del estudio PLSS (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) tratados con Finasteride o placebo, no mostró diferencias histológicas significativas (Yang HJ et al, Urology 1999). En un estudio en el que se compararon los efectos histológicos producidos en 56 pacientes que habían sido tratados previamente con Finasterida durante 6 meses con muestras de próstata de control y con muestras de pacientes que habían sido tratados con un análogo de LH-RH durante 3 meses. Los resultados mostraron que los casos tratados con Finasterida no mostraron diferencias respecto a los casos utilizados como control que no había recibido ningún tratamiento (Rubin et al, Urology 2005). Todos estos estudios nos llevan a considerar que el efecto histológico no explica el incremento de los tumores de alto grado en los pacientes tratados con Finasterida en el estudio PCPT.
3. Efecto sobre el volumen prostático. El tratamiento prolongado con Finasterida durante varios años produce una reducción media del volumen prostático del 24% (Lowe FC et al, Urology 2003). Estos datos se correlacionan estrechamente con lo observado en el estudio PCPT en que en que la reducción del volumen prostático en los sujetos tratados con Finasterida fue de 24,1%. Estudios previos han demostrado que el aumento del tamaño prostático provoca una disminución de las tasas de detección del cáncer de próstata (Basillote JB et al, Urology 2003), mientras que la exactitud de la detección y la gradación del tumor detectado mejora al disminuir el tamaño tumoral (Mariappan P et al, BUU Int 2004). Recientemente, se ha demostrado que el volumen prostático es un factor predictivo significativo de enfermedad de alto grado en la biopsia de próstata, es decir que las próstatas más pequeñas se correlacionan más frecuentemente con tumores de alto grado (Kulkarni GS et al, J Urol 2006). (FIG 2 pag 639 suplemento de Eur Urol). La reducción del tamaño de la próstata producida por la Finasterida supuso que se biopsió y evaluó histológicamente una proporción relativamente mayor de la próstata, lo que incrementa las posibilidades de detectar tumores de alto grado. Con un modelo matemático se ha analizado el efecto del volumen prostático en la detección del cáncer de próstata utilizando los datos del estudio PCPT. El incremento previsto en la detección del cáncer de próstata debido a la variación del volumen prostático fue del 20% lo que es comparable con el incremento de tumores de alto grado del 25% observado en el estudio PCPT (Serfling R et al, J Urol 2006, abstract 1493).
4. Efecto sobre el PSA. Las diferencias entre el grupo de Finasterida y el de placebo en lo que respecta a los tumores de alto grado se observaron en las biopsias realizadas “por causa”, esto es por elevación del PSA. En las biopsias realizadas por tacto rectal anormal o en las biopsias realizadas al final del estudio no existieron diferencias significativas entre los dos grupos en la incidencia de cáncer de alto grado. Si se analizan las curvas de eficacia diagnósticas del PSA se observa que el rendimiento del PSA mejora en los pacientes tratados con Finasterida, en lo que respecta a la detección global de cáncer de próstata y a los tumores de alto grado (Thompson IM et al, J Urol 2006, abstract 470). Estos datos indican la existencia de un sesgo hacia una mayor detección del cáncer de próstata, incluido el de alto grado, en el grupo de Finasterida frente al grupo de placebo.

Una vez analizados todos los datos disponibles, se observa con claridad que el incremento de tumores de alto grado en el grupo de Finasterida se produce por un sesgo en la detección favorecido por la reducción significativa en el volumen prostático y en un mejor rendimiento del PSA en la detección de cáncer de próstata y de cánceres de alto grado.

Aún quedan por resolver los siguientes aspectos en la utilización de Finasterida en la quimioprevención del cáncer de próstata:

1. Se desconoce el efecto a largo plazo que produciría la utilización del mismo.
2. El estudio no se diseñó para determinar la duración óptima de la inhibición de la 5-alfa reductasa para prevenir el cáncer de próstata.
3. No se conoce si los sujetos tratados presentarán o no un efecto “rebote” después de la finalización de la quimio prevención.
4. La reticencia que pueden presentar los médicos para administrar un tratamiento costoso con posibles efectos secundarios a varones que puede que nunca presenten un cáncer de próstata clínicamente significativo.

Dutasteride
Es un inhibidor de las dos isoenzimas (tipo 1 y tipo 2) de la 5-alfa reductasa, lo que resulta en una supresión de la DHT plasmática mayor de 90%, frente al 70% que se observa con Finasterida. Esta mayor inhibición de la DHT plasmática la convierte en un agente interesante en la quimio prevención del cáncer de próstata (Gomella LG, Curr Opin Urol 2005). El análisis retrospectivo de la incidencia de cáncer de próstata realizado en los datos obtenidos en 3 estudios randomizados, doble ciego que valoraban la eficacia y tolerabilidad de Dutasteride frente a placebo en pacientes con HBP (Andriole et al, J Urol 2004). La incidencia de cáncer de próstata en los pacientes que recibieron Dutasterida fue 50% inferior que la incidencia en los pacientes asignados a grupo de placebo (p=0,002).
Con la finalidad de investigar de forma prospectiva estos resultados se inició el estudio Reduction by Dutasterida of Prostate Cancer Events (REDUCE) para examinar la hipótesis que Dutasterida altera la historia natural del cáncer de próstata, retardando la formación de nuevos tumores o enlenteciendo la progresión de tumores no sospechados clínicamente, resultando en una disminución de la detección de cáncer de próstata en la biopsia.

Es un estudio a 4 años, internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Dutasterida en varones con riesgo aumentado a desarrollar cáncer de próstata. El reclutamiento ya ha sido cerrado al alcanzar la cifra de 8.000 hombres entre 50 y 75 años con un PSA entre 2,5 y 10 ng/ml y un índice PSAL/PSAT de 25% o menor. Todos los individuos fueron sometidos a una biopsia de próstata en los 6 meses previos al inicio del estudio y que se repetirá a los 2 y 4 años. Los pacientes con PIN de alto grado o ASAP (proliferación acinar atípica pequeña). Se excluyeron los varones con próstatas mayores de 80 cc o con puntuación de síntomas prostáticos (IPSS) superior a 25 para minimizar el riesgo de cirugía por HBP. El PSA se determina cada 6 meses y en los pacientes asignados a Dutasterida se ajustaba el PSA total multiplicándolo por 2 para corregir la disminución del mismo producida por el fármaco. Se estima que en el grupo placebo se detectará cáncer de próstata en 12,5% a los 2 años y en 19% a los 4 años.

Agentes antioxidantes
El stress oxidativo ha sido propuesto como un promotor de la carcinogénesis y la oxidación puede llevar a mutaciones genéticas que pueden producir la malignización. Por ello, se ha sugerido que los antioxidantes pueden tener un potencial preventivo en varios tumores. Los antioxidantes más utilizados son:

1. Vitamina E (α-tocoferol)
2. Selenio
3. Licopeno

Vitamina E
Es una vitamina liposoluble con gran capacidad antioxidante y antiproliferativa. El Alfa tocoferol es la forma más activa de vitamina E. Se encuentra en los aceites vegetales, nueces, aguacates, huevos y cereales de desayuno. La dosis recomendada diaria es de 15 mg (22 UI). Su consumo se considera seguro, aunque se consuman megadosis durante muchos años. Sin embargo, dosis superiores a 400 UI/día pueden aumentar el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular (Miller et al, Ann Intern Med 2005), por lo que no se debería exceder de 150 UI/día. La vitamina E es una anti-agregante plaquetario por lo que se debería suspender su consumo 10 días antes de una biopsia, prostatectomía radical, braquiterapia o crioterapia.

Selenio
Es un elemento traza no metálico esencial para el organismo. Su concentración depende del contenido en el terreno donde se cultivó el producto. Se encuentra en la carne, cereales en grano y mariscos. Tras su digestión es metabolizado a metilselenol e incorporado en el sistema de enzimas oxidativas (Ip C et al, Cancer Res 2000). La dosis diaria recomendada es de 0,87 µg/kg y el límite tolerable es 400 µg/día. El exceso de selenio puede disminuir la actividad de las células natural killer, alterar la síntesis de hormona tiroidea, el metabolismo de la hormona de crecimiento y el IGF-1 y además producir efectos dermatológicos como pérdida de pelo y uñas y dermatitis (Vicenti M et al, Rev Environ Health 2001). Se desconoce el mecanismo por el cual el selenio afecta la carcinogénesis aunque es posible que actúe como anti-oxidante, induciendo apoptosis, modulando de los niveles de andrógenos y estimulando el sistema inmunitario (Zhao H et al, Mol Biol Cell 2004).

Licopeno
Es un potente antioxidante de la familia de los carotenoides que se encuentra en elevadas concentraciones en los tomates, a los que dan el color rojo, y en los productos derivados. Las actividades antioxidantes consisten en proteger el ADN, las membranas celulares y las proteínas del daño oxidativo. Otros posibles mecanismos son efectos sobre las comunicaciones entre las células, funciones inmunitarias y en la metabolización de carcinógenos (Handelman GJ, Nutrition 2001). Como no es un nutriente esencial no existen recomendaciones sobre la cantidad de consumo diario, aunque se sugiere el consumo de 5 medidas a la semana como parte de una dieta sana (Miller EC et al, Urol Clin Norte Am 2002).

OTROS AGENTES

Té verde
El té es después del agua, el líquido más consumido en el mundo. Se obtiene de las hojas de Camellia sinensis y las tres variedades verdes, oolong y negro (con diferentes sabores y contenidos químicos) se consiguen siguiendo diferentes procesos de fermentación. Su utilización en la prevención del cáncer de próstata se debe a estudios epidemiológicos que han mostrado que los hombres que consumen regularmente té verde muestran una menor incidencia de esta neoplasia (Jian L et al, Int J Cancer 2004). El té contiene muchos compuestos polifenolólicos, siendo el más estudiado: epigallocatequina gallate (EGCG). Su mecanismo de acción no ha sido determinado pero se especula que puede ser a través de la inhibición de enzimas poteolíticas que previenen las metástasis, antiangiogénesis y actuar en las comunicaciones intercelulares.
En estudios in vitro y en modelos animales se ha demostrado que EGCG induce apoptosis e inhibición del crecimiento celular (Park OJ y Surh YJ, Toxicol Lett 2004). En un modelo animal de cáncer de próstata (Transgenic Adenocarcinoma Mouse Prostate, TRAMP) una fracción polifenólica aislada del té verde (GTP) en dosis humanas equivalentes a 6 tazas de té verde por día produjo inhibición significativa de las células de cáncer de próstata, inhibió completamente las metástasis e incrementó la sobrevida (Gupta S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001). Recientemente, en un estudio clínico realizado en varones con PIN de alto grado se les administró 200 mg de catequinas de té verde (GTC) tres veces por día o placebo durante un año. Al final del estudio se les realizó una biopsia de próstata. En la biopsia, se observó cáncer de próstata en uno de los 30 casos tratados con GTC (incidencia cercana a 3%), mientras que en los 30 individuos tratados con placebo se detectaron 9 tumores (incidencia 30%) (Bettuzzi et al, Cancer Res 2006). Sin embargo, otros estudios no mostraron efectos del té verde en pacientes con cáncer de próstata hormona resistente (Choan E et al, Urol Oncol 2005).

Soja e Isoflavonas
La utilización de los productos de la soja en la prevención del cáncer de próstata se basa en el mismo principio que la utilización del té verde y es que en los países en los que se consume abundante cantidad de estos productos (Asia), la incidencia del cáncer de próstata es baja. La dieta de los países asiáticos incluye 10 veces más productos de soja que la dieta occidental. Los componentes más activos de las isoflavonas son Daidzein y Genistein que presentan una estructura similar a la del 17β estradiol. La evaluación científica de las isoflavonas en el cáncer de próstata se encuentra menos avanzada que la de otros agentes.

Anti-inflamatorios no esteroideos
Existen evidencias que sugieren que las prostaglandinas participan en el desarrollo de varios cánceres. La ciclooxigenasa (COX) de la que existen dos isoformas (COX1 y COX2) es una enzima muy importante en la síntesis de prostaglandinas. La COX2 se expresa en elevadas concentraciones en varios tumores entre los que se encuentra el cáncer de próstata (Gupta S et al, Prostate 2000). Por ello, los anti-inflamatorios no esteroideos y los inhibidores selectivos de la COX 2 (Rofecoxib, Celecoxib, Exisulind, etc) aparecen como agentes potenciales en la prevención de dicho tumor ya que disminuyen la síntesis de prostaglendinas.

Probables futuros agentes
En el momento actual se están utilizando en fase experimental pre-clínica una serie de agentes que en un futuro se podrían utilizar en la prevención del cáncer de próstata. Dentro de estos agentes se encuentran: Silibinin (flavonoide obtenido de la leche de cardo), Inositol Hexafosfato, Decursin (cumarínico obtenido de las raíces de Angelica giga), Apigenin y Acacetin (flavonales que se encuentra en muchas frutas y vegetales), Curcumin y el extracto de semillas de uva. Silbinin disminuye la expresión de PSA en cultivos celulares de cáncer de próstata, inhibe el crecimiento de las células a deteniendo el ciclo celular e inhibe el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Decursin inhibe la expresión del receptor de andrógenos y la actividad de células andrógenos dependientes. En los próximos años se conocerá la verdadera utilidad de estos agentes (Singh RP y Agarwal, Endocr Relat Cancer 2006).

Conclusiones
Pese a que hasta el momento Finasterida es el único fármaco que ha demostrado claramente que previene el cáncer de próstata en un ensayo clínico aleatorizado, prospectivo y controlado con placebo, aún no se ha generalizado su uso, probablemente por su coste elevado. No existe una prueba definitiva que los suplementos nutricionales puedan impactar ni en el desarrollo ni en la evolución del cáncer de próstata. Los resultados de los estudios clínicos en curso deben clarificar la utilidad de otros compuestos en la prevención del cáncer de próstata. El reclutamiento de los pacientes para el estudio SELECT finalizó en 2004 y los resultados se esperan que estén disponibles en 2013. Por otra parte, se espera que dentro de aproximadamente 3 años se disponga de los resultados del estudio REDUCE.