Cáncer de próstata familiar

Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA

El cáncer de próstata es muy frecuente en los hombres. Se considera que entre 5 y 15% de todos los cánceres de próstata pueden ser atribuidos a factores genéticos que pueden ser hereditarios. Los genes que se han relacionado más frecuentemente con el cáncer de próstata hereditario son BRCA1, BRCA2, ATM, HOXB13 (1). Los genes BRCA1 y BRCA2 también se han asociado con una fuerte historia familiar de otros cánceres como el de mama, ovario, páncreas y melanoma (2). Además, las mutaciones en el gen BRCA2 se han asociado con la presencia de cáncer de próstata agresivo (3).

Un hombre con dos familiares directos diagnosticados de cáncer de próstata tiene entre 3 y 5 veces más riesgo de desarrollar cáncer de próstata que un hombre sin antecedentes familiares (4). Hasta 10% de los casos con cáncer de próstata hereditario tienen mutaciones en genes altamente penetrantes como BRCA1, BRCA2 y HOXB13 (5). El riesgo relativo a desarrollar cáncer de próstata para un hombre menor de 65 años con mutación del gen BRCA1 es 1,8 veces superior, mientras que si la mutación es en el gen BRCA2 el riesgo aumenta 8,6 veces (6-8).

En 2012 se identificó el gen HOXB13 como el primer gen de cáncer de próstata hereditario. La mutación recurrente en este gen se asocia con el aumento entre 2 y 8 veces en el riesgo a desarrollar cáncer de próstata familiar (cáncer generacional, más de 3 familiares de primer grado afectados, cáncer de próstata diagnosticado antes de los 55 años) (9).

El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (cáncer hormono resistente) es un tumor con muy mal pronóstico e incurable. Hasta el 30% de estos tumores presentan mutaciones en el gen reparador del ADN (gen HRR). Las mutaciones en este gen se asocian con un riesgo hasta 3 veces superior a desarrollar cáncer de próstata agresivo.

Los nuevos fármacos inhibidores de la polimerasa adenosina di fosfato ribosa (PARP) bloquean el gen HRR y destruyen las células malignas. Varios inhibidores de PARP se han utilizado exitosamente en cáncer de mama y ovario con mutación del gen HRR. Los tumores de pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas que presentan mutaciones en el gen que repara el ADN tienen más probabilidades de responder al tratamiento oral con olaparib (inhibidor de PARP) que los tumores que no presentan dicha mutación (10). Recientemente basándose en estos efectos se han aprobado dos fármacos (olaparib y rucaparib) para el cáncer de próstata resistente a los nuevos tratamientos hormonales.

Cuando se sospecha la presencia de cáncer de próstata familiar se debe remitir al paciente a una Unidad de Consejo Genético donde se determinará si se debe realizar estudio de la familia.

¿Quién debe ser remitido al consejo genético en casos de cáncer de próstata?

Siguiendo las guías clínicas de cáncer de próstata del National Comprehensive Cancer Network (versión 3.2020), se deberían remitir a consejo genético a todos los casos con cáncer de próstata menores de 60 años, con varios familiares directos diagnosticados de cáncer de próstata antes de los 60 años o con tres o más cánceres en otros órganos (mama, colo-rectal, endometrio, estómago, ovario, páncreas, melanoma, riñón o uroteliales) antes de los 50 años de edad (11).

Resumiendo, las indicaciones de estudio genético son:

1. Hombre con un familiar de primer grado (padre o hermano) diagnosticado de cáncer de próstata antes de los 55 años de edad. 
2. Hombre de 55 años o menos, diagnosticado de cáncer de próstata y con un familiar de primer grado con cáncer de próstata diagnosticado a cualquier edad.
3. Hombre con un familiar de primer grado muerto por cáncer de próstata antes de los 60 años.
4. Hombre con dos familiares con cáncer de próstata en el mismo lado de la familia con al menos uno de ellos diagnosticado a los 55 años o menos.
5. Hombres con cualquier familiar de primer grado con cáncer hereditario de mama u ovario o con síndrome de Lynch (cáncer colo-rectal hereditario no asociado a poliposis) diagnosticado antes de los 50 años de edad.
6. Hombres a los que se les secuenció el tumor y mostraban mutación en genes de cáncer hereditario.

¿Qué genes deberían ser analizados para detectar cáncer de próstata familiar?

En los hombres en los que se sospecha cáncer de próstata familiar se debe estudiar el gen HOXB13. Además, se deben estudiar los genes BRCA1 y BRCA2 en hombres con dos o más familiares afectados por cáncer de próstata en el mismo lado de la familia, en hombres con antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario o en hombres con cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal para ayudar a determinar el tratamiento (12,13). El gen de reparación del ADN se debe estudiar si se sospecha síndrome de Lynch.

Estudios previos han mostrado que los genes BRCA2 y HOXB13 son los que aumentan más el riesgo para desarrollar cáncer de próstata y que el gen BRCA2 y últimamente el gen ATM se relacionan con cáncer de próstata agresivo.

¿Cómo ayudan los estudios genéticos en el chequeo con PSA?

Si existen mutaciones en el gen BRCA2 los controles con PSA se deberían iniciar a los 40 años de edad o 10 años antes de la edad a la que se diagnosticó el cáncer de próstata en el miembro más joven. El chequeo con PSA se debería realizar anualmente. Si existen mutaciones en el gen HOXB13 se debe utilizar la misma estrategia que en si existen mutaciones del gen BRCA2.  

¿Se deben utilizar los estudios genéticos en el manejo del cáncer de próstata?

En el manejo de los cánceres de próstata localizados y en los avanzados de alto riesgo se debe estudiar solamente el gen BRCA2. En el tratamiento de los cánceres hormono resistentes los genes BRCA1, BRCA2, ATM y el gen reparador del ADN (HRR) podrían ayudar en la toma de decisiones.

Referencias  

1. Heidegger I,  Tsaur  I,  Borgmann H.  Hereditary prostate cancer – Primetime for genetic testing? Cancer Treat Rev, 2019; 
2. Giri VN, Beebe-Dimmer JL. Familial prostate cancer. Semin Oncol 2016; 43: 560–65. 
3. Thompson D., Easton D.F. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2002; 94:1358–1365.
4. Castro E., Goh C., Olmos D. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol. 2013; 31:1748–57.
5. van Asperen C.J., Brohet R.M., Meijers-Heijboer E.J. Cancer risks in BRCA2 families: estimates for sites other than breast and ovary. J Med Genet. 2005; 42:711–19.
6. Leongamornlert D., Mahmud N., Tymrakiewicz M. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer. 2012; 106:1697–1701.
7. Johns L, Houlston R. A systematic review and meta-analysis of familial prostate cancer risk. BJU Int. 2003; 91:789–794.
8. Kote-Jarai Z., Leongamornlert D., Saunders E. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer: implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer. 2011; 105:1230–34.
9. Gallagher D.J., Gaudet M.M., Pal P. Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic subset of prostate cancer. Clin Cancer Res. 2010; 16:2115–21.
10. Sipeky C, Gao P, Zhang Q, et al.  Synergistic Interaction of HOXB13 and CIP2A Predisposes to Aggressive Prostate Cancer. J.Clin Cancer Res. 2018; 24:6265-76.
11. Jang A, Sartor O, Barata P, Paller CJ. Therapeutic potential of PARP inhibitors in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancers (Basel) 2020; 12: 3467.
12.  NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology on Prostate Cancer. Versión 3.2020.
13. Giri VN, Gross L, Gomella LG, Hyatt C. How I Do It: Genetic counseling and genetic testing for inherited prostate cancer. Can J Urol. 2016; 23: 8247-53.