Tratamiento médico del cáncer de vejiga
Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA
Clasificación histológica
Aproximadamente el 90% de los tumores malignos de vejiga son carcinomas uroteliales. El 9% son tumores epiteliales no uroteliales: Carcinomas escamosos. Adenocarcinomas con diferentes variantes (células claras, hepatoides, uracales, no uracales y células en anillo de sello). Carcinoma de células pequeñas. Tumores raros (carcinoma escamoso basaloide, tumor carcinoide, carcinoma linfo epitelial y melanoma).
Finalmente, el 1% son tumores no epiteliales mesenquimales (sarcomas) con las siguientes variantes: Angiosarcoma. Leiomiosarcoma. Fibrohistiocitoma maligno. Osteosarcoma. Rabdomiosarcoma.
En lo que respecta al grado celular se clasifican en grado bajo y grado alto.
Estadios clínicos
Ta (tumor no infiltrante que afecta solamente a la mucosa)
Tis (tumor in situ)
T1 (tumor que infiltra la submucosa; T1a invasión superficial y T1b invasión profunda).
T2 (tumor que infiltra la muscular); T2a invasión de la muscular superficial y T2b invasión de la muscular profunda).
T3 (tumor que infiltra el pericisto); T3a invasión microscópica; T3b invasión macroscópica (masa extravesical).
T4 (tumor que infiltra órganos vecinos como la próstata, útero, vagina o la pared abdominal o pelviana).
El cáncer de vejiga es poli cronotópico, que significa que tiende a presentarse en diferentes momentos y lugares del urotelio, no solo de la vejiga sino que en cualquier sitio del aparato urinario (cálices y pelvis renal, uréter o menos frecuentemente uretra).
Epidemiología
La incidencia del cáncer vesical es tres veces más alta en los países desarrollados que en los no desarrollados. En Europa las tasas de incidencia más elevadas se han detectado en el norte de Italia, España y Ginebra (Suiza). El cáncer vesical en España es el cuarto tumor maligno más frecuente en hombres y el octavo en mujeres. En España, la mortalidad por cáncer vesical es de 13/100.000 varones, cifra superior a la de Europa (10/100.000). En el momento del diagnóstico entre 75 y 80% de los pacientes presentan tumores papilares superficiales (estadios Tis, Ta y T1), mientras que en 20-25% de los casos el tumor es infiltrante (estadio T2, T3 y T4) y la mitad de estos recurrirán o desarrollarán metástasis.
Factores de riesgo
El más claramente demostrado es el consumo de tabaco que es responsable de más del 50% de los casos en los países desarrollados. Los fumadores tienen entre 4 y 7 veces más riesgo de desarrollar cáncer vesical que los no fumadores y en los ex-fumadores el riesgo es entre 30 y 60% más bajo que en los que siguen fumando. Las ocupaciones que se han relacionado con la aparición de cáncer de vejiga son: utilización de tintes, pinturas, disolventes, colorantes, industrias del cuero y aluminio, fabricación de neumáticos, fundamentalmente por la exposición a aminas aromáticas (2-naftilamina y bencidina).
La infección por Schistosoma haematobium (esquistosomiasis) puede condicionar la aparición de carcinoma escamoso, lo mismo que la litiasis vesical, la cistitis crónica o la presencia de catéteres durante tiempo prolongado. En estos casos, el mecanismo de producción del cáncer posiblemente pueda ser atribuido a la presencia de inflamación crónica.
Como causas iatrogénicas del cáncer vesical encontramos la radioterapia pelviana y el tratamiento con ciclofosfamida. La presencia de antecedentes familiares de cáncer vesical también se considera como factor de riesgo.
Manifestaciones clínicas
El signo de presentación más frecuente del cáncer vesical es la hematuria (sangre en la orina) intermitente que puede ser macroscópica o microscópica (detectada en una analítica de orina) sin dolor asociado. Aproximadamente el 20% de todos los casos que presentan hematuria macroscópica tienen un cáncer vesical, mientras que de los casos con hematuria microscópica, solo en 2% la causa es un cáncer vesical.
La presencia de síntomas miccionales irritativos (micción frecuente, escozor) con cultivo de orina negativo puede indicar la presencia de un carcinoma in situ y la presencia de síntomas obstructivos puede indicar la presencia de un tumor del cuello vesical o de la uretra.
En los casos con cáncer avanzado se puede observar dolor en la fosa lumbar producido por obstrucción de los uréteres y en el cáncer metastásico se puede observar dolor en los huesos.
Factores pronósticos clínicos
El grado histológico del tumor es un factor pronóstico muy importante de progresión y mortalidad por la enfermedad ya que los tumores de alto grado tienen 20 veces más probabilidad de progresar y 14 veces más probabilidad de morir por la enfermedad que los tumores de bajo grado.
Los pacientes con carcinoma in situ, tumores múltiples o tumores mayores de 3 cm presentan dos veces más probabilidades de recidivar o progresar que los pacientes sin carcinoma in situ, con tumores únicos y menores de 3 cm.
Los tumores que no invaden la capa muscular (superficiales) presentan un porcentaje de recidiva de la enfermedad que oscila entre 40 y 70% dependiendo de las características de los mismos.
En el caso del carcinoma in situ, aunque es una neoplasia que afecta solamente al epitelio, al ser de alto grado, la mitad de los casos no tratados tras el diagnóstico desarrollarán cáncer invasor en el plazo de 5 años.
Tratamiento con cirugía
El tratamiento inicial de todos los tumores vesicales, independientemente del tamaño o la profundidad es la extirpación con técnica endoscópica (RTU: resección transuretral). El estudio patológico del material obtenido nos informará sobre el estadio de la enfermedad (invasión de las capas de la vejiga).
En los casos en los que el tumor invade la capa muscular (estadio T2, T3 y T4) se debe realizar tratamiento radical generalmente con cirugía (cistectomía radical) que contempla la extirpación de la vejiga, próstata, vesículas seminales y los ganglios regionales (obturatrices e ilíacos) de ambos lados.
En los pacientes con mal estado general que no son candidatos a la cirugía, el tratamiento alternativo es la radioterapia y la quimioterapia.
En los pacientes en los que el tumor no afecta la capa muscular (estadio Tis, Ta y T1) se debe valorar -teniendo en cuenta los factores pronósticos clínicos (grado, número y tamaño del o los tumores, presencia de carcinoma in situ)- la necesidad de realizar tratamiento preventivo para evitar le recidiva de la enfermedad.
Es frecuente el diagnóstico de nuevas neoplasias tras la RTU del tumor inicial, bien sea por el implante de células neoplásicas que permanecen o bien por la transformación maligna que sucede en nuevas áreas de urotelio previamente displasicas.
Farmacoterapia en los tumores vesicales superficiales
La vejiga es un órgano ideal para realizar tratamientos locales ya que la uretra permite un acceso muy fácil de los fármacos a su interior a través de una sonda de pequeño calibre colocada justo antes de la aplicación del tratamiento. Además, el urotelio sirve como barrera que limita el paso de las moléculas a la circulación. Solo el 5% de la mayoría de las moléculas pequeñas se absorben pasando a la sangre por lo que no se producen efectos adversos sistémicos.
El objetivo del tratamiento medicamentoso intravesical es maximizar la exposición de células tumorales no tratadas a los agentes terapéuticos directamente (quimioprofilaxis) o promoviendo la inmuno estimulación (inmunoterapia).
Quimioterapia endovesical (quimioprofilaxis)
Consiste en la administración de agentes quimioterápicos en el interior de la vejiga.
El objetivo de la misma es triple: erradicar posibles restos de la enfermedad (células malignas viables); evitar o retrasar la recidiva tumoral; prevenir la progresión de la enfermedad.
Desde inicios del siglo pasado se han utilizado sustancias aplicadas por vía endovesical para evitar o disminuir las recidivas como por ejemplo nitrato de plata y ácido tri cloro acético en 1909 y 1919 respectivamente.
En 1961 se comenzó a utilizar Tio-Tepa, en 1972 Doxorubicina, en 1975 Mitomicina C, en 1984 Epirubicina y en 1990 Mitoxantrona.
La elección de la sustancia a aplicar en la vejiga se debe basar en los siguientes criterios: sustancia con actividad demostrada frente al carcinoma urotelial; que no se absorba por el epitelio vesical, con baja toxicidad y bajo coste; identificación de la dosis mínima activa para reducir los efectos adversos del tratamiento; identificación del intervalo óptimo entre la RTU y el inicio de la quimioprofilaxis; determinación de la frecuencia óptima de las instilaciones; y valoración de la duración óptima del tratamiento.
De momento no existe ningún agente que destaque claramente frente a los demás. No se conoce exactamente la pauta de tratamiento óptima, así como tampoco se conoce el intervalo idóneo desde la RTU, el intervalo entre las instilaciones ni el número de las mismas.
La EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer) y el MRC (Medical Research Cancer) han realizado un estudio con 2.244 pacientes observando que con profilaxis endovesical la tasa de recidiva del tumor vesical a los 2-3 años fue 14% más baja que en los casos controles que no recibieron quimioterapia endovesical. La protección contra la recidiva tumoral a largo plazo (3-5 años) fue de 7%. En cambio no se observaron diferencias en lo que respecta a reducir la posibilidad de progresión del tumor.
Mitomicina C. (Mitomycin C®, Inibsa)
Es un agente alquilante que se une al ADN de la célula tumoral produciendo la desorganización del mismo y la destrucción de la célula maligna.
Los estudios aleatorizados han mostrado superioridad de la mitomicna frente a la Adriamicina y la Tio-Tepa. En la comunidad urológica española es el agente más ampliamente utilizado para realizar quimioprofilaxis endovesical y se presenta en viales de 10 mg presentes en el mercado desde 1987 y en viales de 40 mg desde 2007.
Existen varias pautas de administración aunque las más utilizadas son de 40 mg por semana durante 7-8 semanas o cada semana durante 4 semanas y luego una por mes durante 3 meses (total 7 instilaciones). Las guías clínicas de la Asociación Europea de Urología recomiendan la instilación de una dosis de Mitomicina C dentro de las primeras 24 horas de la RTU porque reduce en más del 40% el riesgo de recidiva.
Un meta análisis publicado en 2004 por Sylvester con 1.476 pacientes mostró que tras un seguimiento medio de 3,4 años se producía recidiva en 48,4% de los casos tratados solo con RTU, frente a 36,7% de los tratados con RTU mas una instilación única de Mitomicina C en las primeras 24 horas.
Si no se realiza la instilación única inmediatamente después de la RTU y se decide realizar quimioprofilaxis se debe esperar entre 2 y 3 semanas para iniciar el tratamiento y se debe posponer el tratamiento en caso de existir infección de orina o hematuria.
Se instilan 40 mg diluidos en 30-50 ml de suero o agua destilada estéril en la vejiga vacía a través de un catéter uretral calibre 8F.
Se informa al paciente que evite la ingestión de líquidos al menos durante 1-2 horas para disminuir la producción de orina y evitar así la dilución rápida del fármaco en el interior de la vejiga. También se informa al paciente que debe retener el líquido en la vejiga sin orinar entre una y dos horas y que debe girar en una cama cada 15 minutos para que el líquido entre en contacto con la mucosa de todas las paredes de la vejiga.
Los efectos adversos más frecuentes de la mitomicina C endovesical son la cistitis química en 6-40% de los pacientes y las reacciones alérgicas en 10% de los casos. En menos de 1% de los pacientes se observa leucopenia o trombocitopenia. La posibilidad de absorción sistémica y mielosupresión es muy baja dado el alto peso molecular de la Mitomicina C y ser relativamente hidrofóbica.
Inmunoterapia endovesical
Consiste en la administración de agentes que estimulan la reacción inmunitaria del paciente como el Bacilo de Calmette y Guerín (BCG) o el interferon alfa (IFNα).
La inmunoterapia con BCG es universalmente aceptada como tratamiento de elección de los tumores con alto riesgo de recidiva o progresión como son los de alto grado (estadio Ta y T1) luego de la RTU como profilaxis de la recidiva y como tratamiento del carcinoma in situ (CIS).
BCG (Immu-Cyst®, Inibsa; Oncotice®, Merck Sharp & Dohme; Vejicur®, Gebro Pharma)
Es una cepa de bacilos vivos atenuados de Mycobacterium Bovis obtenidos después de 231 pases de cultivo con lo que han perdido de forma gradual su virulencia. A partir de la cepa original se han obtenido diferentes subcepas de las cuales en España solo están comercializadas tres: Connaught (Immu-Cyst®), Tice (Oncotice®) y RIVM (Vejicur®).
El primero en utilizar la BCG en el tumor superficial de vejiga fue Morales en 1976 en Canadá y fue aprobada por la FDA en 1990. La dosis utilizada de Immu-cyst® es de 81 mg (3 viales de 27 mg), de Oncotice® es de 50 mg, mientras que Vejicur® contiene entre 2×108 y 3×109 unidades formadoras de colonias (UFC) en cada vial.
El tratamiento se realiza entre 2 y 4 semanas después de la RTU y la dilución del producto liofilizado se debe realizar justo antes de la instilación aunque se puede mantener hasta dos horas refrigerada (2ºC-8ºC).
Para la manipulación del producto se deben utilizar guantes y mascarilla y se deben tomar todas las precauciones necesarias ya que se trata de un organismo infeccioso.
El cateterismo vesical debe ser a traumático, se debe vaciar la vejiga y la instilación se debe realizar por gravedad, finalmente el paciente debe retener el líquido durante 2 horas y seguir las mismas recomendaciones referidas previamente para mitomicina C.
La actividad antitumoral de la BCG se basa en la modulación del sistema inmunitario del paciente a través de la activación de células inmuno-competentes en la pared vesical (natural killers (NK), linfocitos T y monocitos) y de citoquinas (interleuquina 2 y 12 e interferon gamma) que se liberan a la orina y a la circulación (donde se pueden cuantificar).
Para iniciar su actividad antitumoral la BCG debe fijarse a la pared vesical gracias a la fibronectina presente en el urotelio y que permite la internalización del complejo BCG-fibronectina a las células tumorales y en los linfocitos por mecanismos aún no completamente dilucidados. Este proceso lleva a la infiltración de la mucosa vesical por células del sistema inmune entre las que destaca la presencia de sub-poblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) que son imprescindibles para lograr un efecto antitumoral. Este proceso se produce aproximadamente a las 24 horas de la instilación. A continuación se produce el procesamiento de los antígenos bacterianos por los monocitos, por las propias células uroteliales y por la sub-población de células CD4 (linfocitos cooperadores tipo 1), induciéndose una respuesta inmune tipo Th1.
Posteriormente se produce la amplificación de la respuesta inmunológica gracias al incremento de células con capacidad antitumoral como son la sub-población de células CD8, los macrófagos, las células NK y las activadas por linfoquinas. La BCG también puede activar células BAK (células asesinas citotóxicas) pertenecientes a una sub-población de células activadas CD3–/CD8+/CD16+/CD56+ NK y cuya actividad es máxima entre 2 y 7 días después de la instilación.
A este mecanismo celular se debe agregar la presencia de las interleuquinas pro-inflamatorias (IL1, IL6 e IL8) y las implicadas en la respuesta Th1 (IL2, INFγ y el factor de necrosis tumoral alfa y beta). Este proceso se inicia a las 4-6 horas de la instilación.
La intensidad de la respuesta inmune se podría medir determinando los niveles de citoquinas presentes en la orina lo que en teoría permitiría identificar a los pacientes respondedores y a los no respondedores al tratamiento con BCG.
En lo que respecta a las pautas de tratamiento, se acepta que se necesita un esquema de inducción para que se produzca la reacción inmunológica en la vejiga. Tradicionalmente se utiliza una pauta de inducción de 6 semanas, aunque no se han realizado estudios comparativos utilizando pautas diferentes que justifiquen esta elección. La reacción inmunológica en la vejiga se inicia entre la segunda y la cuarta semana del tratamiento con BCG. Con inducción de 6 semanas se observa un porcentaje de respuesta entre 73 y 78% de los pacientes con tumor vesical superficial de alto riesgo.
En los pacientes en los que se produce recidiva del tumor en los 6 meses siguientes (no respondedores), la realización de una nueva RTU y la aplicación de una segunda tanda de inducción de 6 semanas permite controlar un 60% de esos pacientes. En el año 2000 se presentó el resultado de un estudio comparativo que mostraba que la utilización de tratamiento de mantenimiento (sucesivas tandas de BCG en los 3 años siguientes) era superior a la pauta de inducción de solo 6 instilaciones con reducción de la recidiva en 19% de los pacientes y de la mortalidad por cáncer en 5%. Con estos resultados y los de otros estudios se realizaron meta análisis que mostraron que la progresión y la muerte por cáncer se reducían 4% y 2,1% respectivamente.
En 2009 se publicaron los resultados de otro meta análisis con mayor seguimiento que mostró que con pauta de mantenimiento se reducía la frecuencia pero no el tiempo de recidiva y no se observaron diferencias en cuanto a progresión y mortalidad por cáncer.
Por otro lado, la incidencia de efectos adversos por la BCG era muy elevada en los pacientes tratados con mantenimiento (50%) de los cuales en 5% fueron severos. Solo 16% de los casos pudieron tolerar el esquema de mantenimiento de 3 años y solo el 36% de los pacientes fueron capaces de tolerar 2 años de instilaciones mensuales de BCG.
La BCG endovesical está contraindicado en: pacientes inmunodeprimidos como por ejemplo portadores del virus HIV, trasplantados; hematuria macroscópica; sondaje traumático; incontinencia total de orina;embarazo; infección de orina, que obliga a posponer la instilación hasta que el cultivo de orina sea negativo.
Los efectos secundarios más frecuentes son: cistitis no infecciosa caracterizada por síntomas irritativos locales en 50-90% de los casos, comenzando habitualmente tras la tercera instilación; fiebre menor de 38.5ºC y malestar en 25% de los casos; prostatitis sintomática en < 5% de los casos; fiebre mayor de 38,5ºC en 3% de los casos; epididimitis en < 2% de los casos; complicaciones muy poco frecuentes como la sepsis y/o artritis aséptica o séptica por BCG, tuberculosis pulmonar, presentes en menos de 0,5% de los casos.
En las complicaciones leves o moderadas, el tratamiento es sintomático con analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos y se retrasa la siguiente instilación hasta la desaparición de los síntomas. En casos severos se deben suspender las instilaciones y se inicia tratamiento antituberculoso con Isoniacida, Rifampicina y Etambutol que se mantiene durante 6 meses. Algunos autores aconsejan además agregar corticoides (prednisona 40 mg por día).
Si se produce fracaso a la segunda tanda de inducción de la BCG, el elevado riesgo de progresión y metástasis (30 y 50% respectivamente) obliga a plantear la extirpación de la vejiga (cistectomía radical). En los casos que no sean candidatos a este tratamiento se ha valorado la utilización de una combinación de IFN-α y BCG. En un ensayo clínico en fase II, 536 pacientes con cáncer vesical inicial fueron tratados con BCG y 467 pacientes con fracaso al tratamiento con BCG fueron tratados con una tanda de inducción de 6 semanas con BCG a dosis bajas y 50 millones de unidades de IFN-α, seguidos por tres tratamiento adicionales a los 3, 9 y 15 meses de la inducción.
Tras un seguimiento de 2 años, 48% de los casos que habían fracasado al tratamiento inicial con BCG sometidos al tratamiento combinado se mantuvieron libres de tumor, comparado con 60% en los pacientes con tumor inicial tratados con BCG sola.
Farmacoterapia en el cáncer vesical avanzado o metastásico
Se realiza con agentes quimioterápicos aplicados por vía endovenosa. Antes de la utilización de quimioterapia, la sobrevida media de este grupo de pacientes era de 6 meses.
La quimioterapia se reserva para los siguientes casos: pacientes con enfermedad metastásica inicial; pacientes con cáncer infiltrante tratados con cirugía radical en los que se detectan elementos de mal pronóstico como por ejemplo afectación ganglionar o de órganos vecinos (estadio pN1 o pT4 respectivamente) pacientes que desarrollan metástasis durante el seguimiento tras la cistectomía radical (cerca del 50% de los casos con carcinoma infiltrante de la capa muscular o el peri cisto (estadios pT2-pT3).
La quimioterapia combinada con methotrexate, vinblastina, adriamicina y cisplatino (M-VAC), ha mostrado ser mucho más efectiva que la quimioterapia con un solo agente (cisplatino, paclitaxel o gemcitabina).
Con M-VAC se consiguen respuestas objetivas en 70% de los pacientes, respuesta completa en 35% y la sobrevida media es de 13 meses.
Cuando los pacientes fueron seguidos durante varios años se observó que solo 3,7% de los pacientes estuvieron libres de enfermedad a los 6 años.
M-VAC fue comparado con otra combinación de quimioterápicos (cisplatino, ciclofosfamida y adriamicina) observándose mejores resultados con M-VAC.
Tratamientos de primera línea
– Cisplatino
Actúa inhibiendo la síntesis del ADN mientras que la síntesis de proteínas y ARN se inhibe en menor grado.
En el mercado español se encuentran genéricos de varios laboratorios (Actavis, Ferrer Farma, Pharmacia y Ratiopharm).
La dosis es de 70 mg/m2 o más 1 vez cada 3-4 semanas endovenosa.
Está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal.
Los efectos secundarios más frecuentes son: infecciones, leucopenia, anemia, neuropatía periférica, sordera por toxicidad vestibular, arritmias cardíacas, disnea, neumonía, alteración de la función hepática y nefrotoxicidad acumulativa.
Con el objetivo de prevenir una insuficiencia renal grave es necesario realizar pre- y post-hidratación. Puede causar esterilidad irreversible masculina y en las mujeres se deben usar medidas contraceptivas durante y 6 meses después del tratamiento.
– Gemcitabina
En el interior de las células es metabolizada en dos nucleótidos que inhiben la síntesis de ADN induciendo la muerte celular por apoptosis.
En el mercado español existen genéricos de varios laboratorios (Actavis, Accord, Cenniter, Fyan, Hospira, Juste, Lek, Medac, Mylan, Normon, Pharm, Ratiopharm, Spi, Stada y Sun).
La dosis utilizada combinada con cisplatino es de 1.000 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días por vía endovenosa.
Los efectos secundarios más frecuentes son: leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleas, tos, disnea, rinitis, vómitos, diarrea, estomatitis, mialgias, alopecia, elevación de enzimas hepáticas y síndrome pseudogripal.
Con el objetivo de reducir la toxicidad de los tratamientos, la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) realizó un estudio comparando M-VAC (ciclos de 4 semanas) con M-VAC alta dosis (ciclos de 2 semanas). Los resultados mostraron que, aunque las respuestas objetivas y la sobrevida global fueron similares, la sobrevida libre de progresión mejoró significativamente y los efectos adversos fueron menos frecuentes con M-VAC alta dosis.
Cuando se compararon los resultados de M-VAC con combinaciones de cisplatino con otro agente como por ejemplo docetaxel se volvió a observar superioridad de M-VAC con una sobrevida media de 14,2 meses, frente a los 9,3 meses observados con cisplatino y docetaxel asociados. Sin embargo, se comparó M-VAC con la asociación de cisplatino y gemcitabina (CG) observándose que la actividad de ambos regímenes fue similar. La duración de la sobrevida media fue de 14,8 meses con M-VAC frente a 13,8 meses con CG y la sobrevida libre de progresión fue de 7,4 meses con ambos tratamientos. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos fue menor con CG. La sobrevida a los 5 años fue comparable por lo que en la actualidad CG es el tratamiento de elección en los pacientes con cáncer vesical avanzado o metastásico.
Por el momento no se han realizado estudios que comparen CG frente a M-VAC alta dosis.
La nefrotoxicidad es el efecto adverso más importante del tratamiento con cisplatino y el más limitante ya que un elevado porcentaje de pacientes con cáncer vesical avanzado tienen hidronefrosis uni o bilateral por afectación tumoral de los meatos ureterales que conlleva insuficiencia renal.
En los pacientes en los que no se pueda utilizar cisplatino, el carboplatino es el agente de elección al ser menos nefrotóxico. Sin embargo, los resultados oncológicos del carboplatino son inferiores que los del cisplatino por lo que en la actualidad el carboplatino se utiliza solamente en los pacientes no candidatos al tratamiento con cisplatino. Se ha utilizado la asociación de gemcitabina y paclitaxel que produce respuesta completa en 42% de los pacientes. Sin embargo, este régimen produce una elevada toxicidad pulmonar que limita su uso. También se ha asociado gemcitabina con docetaxel con buenos resultados y respuestas objetivas entre 30% y 50% de los casos y con una sobrevida mediana entre 13 y 15 meses.
En el momento actual, los resultados de ensayos clínicos muestran que M-VAC o CG son las únicas modalidades de tratamiento que mejoran la sobrevida de los pacientes con cáncer vesical avanzado o metastásico.
Tratamiento de segunda línea
Los pacientes que recidivan tras la primera línea de tratamiento con quimioterapia tienen un pronóstico muy malo. Se han realizado varios estudios con un solo agente como segunda línea de tratamiento (docetaxel, paclitaxel, ifosfamida, gemcitabina, pemetrexed) pero los resultados no han sido alentadores con sobrevidas medias entre 5 y 9 meses.
Más recientemente se ha ensayado un alcaloide semi sintético de la vinca la Vinflunina (Javlor®, Pierre Febre) en pacientes con cáncer vesical que eran refractarios a cisplatino con respuestas objetivas en 15% de los casos y una sobrevida media de 8,2 meses, pero con menos efectos adversos (neutropenia grado III y IV en 50% de los pacientes, fatiga en 19% y síntomas gripales en 16%).
En los pacientes con recidiva tras el tratamiento con gemcitabina, la utilización de M-VAC como segunda línea mostró respuesta objetiva en 30% de los pacientes y una sobrevida media de 11 meses. La asociación de paclitaxel y gemcitabina como segunda línea de tratamiento en pacientes resistentes a cisplatino ha mostrado respuesta objetiva en 33% de los casos y sobrevida media fue de 11,5 meses.
Actualmente se están realizando varios estudios clínicos con dianas terapéuticas en pacientes con cáncer vesical metastásico y los resultados estarán disponibles próximamente.
Recomendaciones de la Asociación Europea de Urología basadas en la evidencia
1- En los tumores superficiales de bajo riesgo: (estadio Ta, único, pequeño, de bajo grado y sin carcinoma in situ) se recomiendo RTU completa e instilación en las primeras horas del postoperatorio de un quimioterápico (agente opcional).
2- En los tumores superficiales de alto riesgo: (estadio Ta-T1 de alto grado con o sin carcinoma in situ o carcinoma in situ aislado se recomienda RTU completa e instilación en las primeras horas del postoperatorio de un quimioterápico (agente opcional) y una segunda RTU a las 4-6 semanas. Además, inmunoterapia endovesical con BCG durante 6 semanas (inducción) y luego mantenimiento al menos durante un año, aunque aún no se he determinado el esquema óptimo. Se puede ofrecer cistectomía radical a pacientes con alto riego de progresión o a los pacientes que han fracasado al tratamiento con BCG. En los pacientes de riesgo moderado, las instilaciones pueden ser realizadas con quimioterapia en lugar de BCG.
3- En los tumores metastásicos: se recomienda quimioterapia combinada con M-VAC estándar o M-VAC alta dosis preferiblemente con factor estimulador de colonias de granulocitos (de las siglas inglesas G-CSF) o gemcitabina y cisplatino. La utilización de carboplatino o combinaciones sin cisplatino no son recomendadas. Solo se recomienda la utilización de carboplatino asociado a gemcitabina en los pacientes no candidatos a cisplatino como por ejemplo los que presentan insuficiencia renal. Como segunda línea se debería ofrecer vinflunina.
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