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Melatonina en cáncer de próstata

Autor: Dr Gilberto E. Chéchile Toniolo. INSTITUTO MEDICO TECNOLOGICO. PROSTATE INSTITUTE. BARCELONA

La melatonina es una hormona que se produce en la glándula pineal a los 60-90 minutos de dormirse en una habitación totalmente oscura. La producción de melatonina es sensible a la luz, que produce un descenso en la liberación. Los sensores que regulan su secreción por la glándula pineal se localizan en la retina (1).

También se ha observado que los campos electromagnéticos (móviles, WIFI, etc) disminuyen los niveles plasmáticos de melatonina y debilitan el sistema inmunitario ya que la melatonina estimula la producción de células inmunes que atacan a las células malignas como las células natural killers, células T y además estimula la producción de citocinas (interleucina 2,6, 12 e interferon gamma) (2). 

La melatonina ejerce su acción sobre las células a través de dos receptores MT1 y MT2). Existen muchos estudios experimentales que muestran que la melatonina ejerce efectos antitumorales en líneas celulares de cáncer de próstata sensibles a las hormonas. El receptor MT1 presenta niveles elevados en las células de cancer de próstata hormono sensible LNCaP, mientras que el receptor MT2 se detectó solamente en las células hormono resistentes PC3 y DU 145. Estudios recientes han mostrado que la melatonina y sus análogos sintéticos  ejercen sus efectos actuando sobre el receptor MT1 presente en las células hormono sensibles, mientras que no actúan sobre las células hormono resistentes que presentan el receptor MT2 (3).   

En un estudio reciente realizado con células de cáncer de próstata hormono sensibles (LNCaP y 22Rv1) que sobre expresaban el factor nuclear κB y la variante 7 del receptor de andrógeno que lleva a la hormono resistencia, la asociación de tratamiento hormonal y melatonina puede retrasar la aparición de la hormono resistencia (4).    

En estudios in vivo se observó  que los tumores de células prostáticas implantados a ratones disminuían de tamaño cuando los animales eran tratados con melatonina.    

Relaciones de la Melatonina con el sueño  

La agencia internacional para la investigación del cáncer ha incluido a la falta de sueño como un probable agente carcinógeno, por lo que la melatonina puede ser considerado como un agente anti cáncer.  

Varios estudios han mostrado que las mujeres que trabajan en turnos de noche, como enfermeras, las auxiliares de vuelo, las que duermen con luz artificial o las que tienen patrones de sueño irregular producen menos melatonina y presentan mayor riesgo a desarrollar cáncer de mama.  Por el contrario, las mujeres ciegas tienen menor incidencia de cáncer de mama que las mujeres con visión conservada.

En lo que respecta a los hombres, los que trabajan en turnos nocturnos presentan una incidencia del triple de cáncer de próstata, del doble de cáncer de colon, 79% más de cáncer de pulmón y 70% más de cáncer vesical que los que trabajan en turnos diurnos.

En un estudio de meta análisis con cerca de 2 millones y medio de individuos se demostró que los trabajadores del turno de noche presentaban mayor riesgo de tener cáncer de próstata (5).  

Varios estudios epidemiológicos sugieren que los patrones de sueño alterados como el insomnio, dormir pocas horas o un sueño de mala calidad puede aumentar el riesgo de varios cánceres incluido el cáncer de próstata. Las alteraciones del sueño y la exposición a luz artificial durante la noche se han asociado con niveles bajos de melatonina en sangre y con el riesgo aumentado a presentar cáncer de próstata, colon y pulmón en los hombres (6).  

En un estudio prospectivo realizado en Islandia y publicado en 2013 se observó que los hombres mayores con problemas de sueño severos o muy severos presentaban un riesgo significativamente mayor de presentar cáncer de próstata comparado con los hombres sin problemas de sueño (7).

Otro estudio realizado en Estados Unidos mostró que los hombres que dormían entre 3 y 5 horas y los que dormían 6 horas por noche tenían 64% y 28% respectivamente más posibilidades de morir por cancer de próstata que los hombres que dormían 7 horas por noche (8). En otro estudio realizado en Estados Unidos se observó una disminución de 30% en el riesgo a presentar cancer de próstata en los hombres que dormían más de 10 horas por noche comparado con los que dormían 8 horas por noche (9). Sin embargo, en otros estudios realizados en Suecia, en Finlandia y en España no se observó asociación entre la duración del sueño y el cáncer de próstata.  

En un estudio realizado en Corea, la incidencia de cáncer de próstata se asoció significativamente con la exposición a luz artificial durante la noche y a la urbanización (10).  En un estudio reciente en el que se analizaron varias bases de datos sobre la incidencia mundial de cáncer, se correlacionó la incidencia de cáncer de próstata con la exposición a la luz artificial durante la noche en 180 países observándose una asociación muy significativa en los 110 países en los que el registro de cáncer se realiza correctamente (11).   

En un estudio prospectivo realizado en Islandia con 928 hombres se analizó la asociación entre los niveles matinales en orina de un metabolito de la melatonina, la 6-sulfatoximelatonina con la hipótesis que los hombres con niveles bajos de melatonina en orina tenían mayor riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado.  Los hombres que referían problemas para dormir tenían niveles más bajos de melatonina comparado con los de los hombres que no tenían problemas para dormir. Se diagnosticaron 111 cánceres de próstata, 24 de los cuales fueron avanzados. Los hombres con niveles de melatonina en orina por debajo de la media (17,1 ng/ml) tenían 4 veces más riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado comparado con los hombres con niveles de melatonina en orina por encima de la media (12). Los hombres con niveles de melatonina por encima de 17 ng/ml tenían 30% menor riesgo de presentar cancer de próstata y 75% menor riesgo de que el tumor fuera avanzado.  

Melatonina en el tratamiento del cáncer de próstata

Estudios experimentales y en animales han evidenciado que la melatonina inhibe el crecimiento de varios tipos de tumores entre ellos el cáncer de próstata. 

 En un estudio se analizaron los resultados de 8 ensayos clínicos aleatorizados que reunían 761 pacientes con tumores sólidos tratado con 20 mg de melatonina 1 hora antes de acostarse como complemento del tratamiento convencional con radioterapia o quimioterapia (13). Los pacientes tratados con melatonina mostraron mayor sobrevida a un año (52,2% frente a 28,4%, P=0,001), mayor porcentaje de respuestas completa y parciales (32,6% frente a 16,4%, P< 0,00001) y muchos menos efectos secundarios (trombocitopenia, neurotoxicidad y fatiga)  por la quimio y/o radioterapia que los pacientes que no habían recibido tratamiento con melatonina.

En un estudio de meta análisis realizado durante un año en la Universidad de Copenhague las posibilidades de sobrevida del cáncer de próstata aumentaron de 28% a 52% en los pacientes que recibieron melatonina. Los efectos

antitumorales de la melatonina se ejercen por varios mecanismos: detención del ciclo celular, inducción de apoptosis, inhibición de la angiogénesis, modulación del stress oxidativo y estimulación del sistema inmunitario. 

En un estudio piloto con pacientes con cáncer de próstata metastásico que se habían hecho resistentes al tratamiento hormonal se asoció 20 mg de melatonina oral cada noche a  triptorelina (análogo de LH-RH) intramuscular cada 28 días (14). En 8 casos (57%) se observó descenso de las cifras de PSA de más de 50%. En 64% de los casos se logró una sobrevida mayor de 1 año.

No se han observado efectos secundarios por el tratamiento con  melatonina. Al ser un estimulante del sistema inmunitario, se debe valorar su utilización en pacientes con enfermedades autoinmunes ya que se podría producir la agudización de los síntomas.

Aunque en muchos países se puede comprar melatonina en formulaciones de 3 y 5 mg sin prescripción médica, en España, las formulaciones existentes en el mercado son menores de 2 mg en cada comprimido. Para utilizar dosis mayores se debe realizar una  prescripción con doble firma (como ratificación de la dosis) cada 3 meses para que sea preparada como fórmula magistral.  La gran mayoría de los estudios utilizan una dosis de 20 mg cada noche pero durante el tratamiento activo de quimioterapia y/o radioterapia se pueden utilizar dosis de 40 mg o superiores.

Para intentar preservar la producción nocturna de melatonina por la glándula pineal se debería evitar dormir con luces encendidas aunque sean de baja potencia  lumínica, limitar la utilización de pantallas de ordenador, televisión o teléfonos móviles por la noche y mantener unas horas de sueño regulares, para evitar la alteración del ritmo circadiano. 

La melatonina es un producto muy barato como para que haya despertado el interés de las casas comerciales. En el momento actual ya se están ensayando análogos sintéticos de la melatonina o de sus receptores con un  coste mucho más elevado por lo que en los próximos años veremos  un aumento  considerable en el número de estudios con estos análogos en pacientes con cáncer y con otras patologías en las que la melatonina ha demostrado su utilidad como Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, etc.

Artículos recomendados

  1. Reiter RJ, Rosales-Corral SA, Tan DX, et al. Melatonin, a full service anti cancer agent: inhibition of initiation, progression and metastasis. Int J Mol Sci 2017; 18: 843.
  2. Li Y, Li S, Zhou Y, et al. Melatonin for the prevention and treatment of cancer. Oncotarget. 2017; 8:39896-3992.
  3. Calastretti A, Gatti G, Lucini V, et al. Melatonin Analogue Antiproliferative and Cytotoxic Effects on Human Prostate Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2018.
  4. Liu VWS, Yau WL, Tam CW,et al. Melatonin Inhibits Androgen Receptor Splice Variant-7 (AR-V7)-Induced Nuclear Factor-Kappa B (NF-κB) Activation and NF-κB Activator-Induced AR-V7 Expression in Prostate Cancer Cells: Potential Implications for the Use of Melatonin in Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) Therapy.Int J Mol Sci. 2017.
  5. Rao D, Yu H, Bai Y, et al. Does night-shift work increase the risk of prostate cancer? a systematic review and meta-analysis. Onco Targets Ther. 2015; 8: 2817-26.
  6. Kloog I, Haim A, Stevens RG, Portnov BA. Global co-distribution of light at night (LAN) and cancers of prostate, colon, and lung in men. Chronobiol Int. 2009; 26:108-25.
  7. Sigurdardottir LG, Valdimarsdottir UA, Mucci LA, et al. Sleep disruption among older men and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22:872–9.
  8. Gapstur SM, Diver WR, Stevens VL, Carter BD, Teras LR, Jacobs EJ. Work schedule, sleep duration, insomnia, and risk of fatal prostate cancer. Am J Prev Med. 2014; 46:S26-33.
  9. Markt SC, Flynn-Evans EE, Valdimarsdottir UA, et al. Sleep Duration and Disruption and Prostate Cancer Risk: a 23-Year Prospective Study. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2015; 25:302-8.
  10. Kim KY, Lee E, Kim YJ, Kim J. The association between artificial light at night and prostate cancer in Gwangju City and South Jeolla Province of South Korea. Chronobiol Int. 2017; 34:203-211.
  11. Rybnikova NA, Haim A, Portnov BA. Is prostate cancer incidence worldwide linked to artificial light at night exposures? Review of earlier findings and analysis of current trends. Arch Environ Occup Health. 2017; 72:111-122.
  12. Sigurdardottir LG,  Markt SC, Rider JR, el al. Urinary Melatonin Levels, Sleep Disruption, and Risk of Prostate Cancer in Elderly Men. Eur Urol 2015; 67: 191–194.
  13. Wang YM, Jin BZ, Ai F, et al. The efficacy and safety of melatonin in concurrent chemotherapy or radiotherapy for solid tumors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69:1213-20.
  14. Lissoni P, Cazzaniga M, Tancini G, et al. Reversal of clinical resistance to LHRH analogue in metastatic prostate cancer by the pineal hormone  melatonin: efficacy of LHRH analogue plus melatonin in patients progressing on LHRH analogue alone. Eur Urol. 1997; 31:178-81.