Utilización del plasma rico en plaquetas en pacientes con estenosis de uretra tratados con uretrotomía interna

Santiago Carrara, Marcial Berrios, Fernando Rodríguez Escobar, Humberto Suarez Regardiz, Isabel Diaz, Gilberto Chéchile. Instituto Medico Tecnológico; Prostate Institute Barcelona; Servicio de Urología, Hospital Sanitas CIMA.  Barcelona; España.

¿Qué es la estenosis de uretra?

La estenosis de uretra es una patología que se caracteriza por el estrechamiento de la luz uretral a causa de fibrosis del epitelio de la uretra y del cuerpo esponjoso. Esta se puede originar en cualquier segmento de la misma. La causa más frecuente es la idiopática, seguida por la iatrogénica, debido a instrumentación del tracto urinario inferior, luego se encuentran los traumatismos y las causas infecciosas [1].

La sintomatología de esta patología es la derivada de la obstrucción del tracto urinario inferior, ya sean síntomas irritativos u obstructivos.

Diagnóstico de la estenosis de uretra

Para su diagnóstico, además de la sintomatología, existen diferentes tipos de estudios complementarios a realizar, entre los cuales se encuentran la uretrocistografía retrograda (determina la obstrucción y la longitud de la misma), la uretrocistoscopia (determina con exactitud la estenosis, pero no puede determinar su longitud) y la ecografía de uretra (para determinar la longitud y el tamaño de la espongiofibrosis).

Tanto la Asociación americana de Urología (AUA) como la Sociedad Internacional de Urología (SIU) recomiendan como primera línea de tratamiento en las estenosis de menos de 2cm de longitud, la uretrotomía interna, con un porcentaje de curación de un 23%-60% [1]. En los procedimientos posteriores el porcentaje de curación disminuye significativamente entre un 60% y 100% según la etiología [2]. Estos múltiples procedimientos, no solo incrementan el porcentaje de recidiva, sino que, al generar mayor espongiofibrosis, condiciona una mayor probabilidad de fracaso a la hora de realizar una uretroplastia por vía abierta [1]. La dilatación uretral, es un procedimiento que se utiliza con frecuencia en la práctica diaria y tiene los mismos porcentajes de recidiva que la uretrotomía interna.

En los pacientes donde el tratamiento endoscópico está indicado, la incisión comienza en la cicatriz hasta poder dar paso al uretrotomo y termina en mucosa uretral sana, para permitir que la luz de la misma quede ampliada. Este corte se hace con cuchilla fría o laser. El objetivo es un mayor calibre de la luz uretral.

Debido al gran porcentaje de recidiva se han utilizado diversos tipos de sustancias como, la Mitomicina C, colchicina, triancinolona, incluyendo la Braquiterapia, para mejorar los resultados de la técnica quirúrgica. Ninguna de estas demostró mejorías significativas [3].              

Plasma rico en plaquetas

El plasma rico en plaquetas (PRP) es un producto autólogo que contiene una alta concentración de plaquetas y de factores de crecimiento como, el factor de crecimiento endotelial (VEGF), factor de crecimiento insulínico (IGF), TGFb1, y crecimiento del fibroblasto (FGF), etc. [5,6,7].  El PRP ha demostrado, en diferentes especialidades, como la traumatología, dermatología, cirugía plástica y reconstructiva entre otras, tener un importante rol, no solo regenerativo, sino también, antiinflamatorio y bactericida.

Dentro de la gran variedad de productos denominados PRP encontramos el Endoret® (prgf) que es un plasma 100% autólogo enriquecido en plaquetas, que no requiere ninguna sustancia química para su activación, por lo que su utilización no presentar efectos secundarios. Asimismo, cumple con todas las exigencias regulatorias exigidas por la agencia española de medicamento y productos sanitarios y con certificados sanitarios CE.

Dentro de las características más importantes del Endoret®, se encuentra la regeneración tisular, modulando la angiogénesis e inflamación, la liberación de moléculas antibacterianas y factores concretos, que se encargan de movilizar células progenitoras desde la medula ósea o de nichos periféricos al área de utilización [8].  Por otro lado, es el único producto de estas características, que no incorpora la serie blanca en su composición hecho que lo dota de excelentes propiedades anti-inflamatorias como ya se mencionó.

Actualmente, en la literatura mundial, solo se encuentran tres artículos que tratan esta temática. El primer artículo y más reciente (2017) publicado en Journal of Urology [9] es un trabajo experimental en ratas, donde se demuestra que el grupo de ratas al que se le realizo la uretrotomía interna y se le coloco PRP, presentaron menor porcentaje de colágeno tipo 1 que al grupo que solo se le realizo la uretrotomía interna, cabe destacar que el colágeno tipo 1 es un factor importante para la fibrosis.  El segundo es un trabajo donde utiliza un gel de PRP en uretroplastias a cielo abierto [10] y el tercero es un artículo donde plantea una hipótesis sobre la utilización del PRP modificado bloqueando el factor B1 [3].

 Por estos motivos, pensamos que el tratamiento endoscópico con uretrotomía interna y la inyección submucosa de Endoret® (prgf) en el sitio del corte, mejorará la regeneración y la integridad de los tejidos y así disminuirá la tasa de recurrencia de estenosis.

Objetivo

Determinar la eficacia del Endoret®, en el tratamiento de la estenosis de uretra vía endoscópica.

Material y Método

Estudio piloto prospectivo fase 2, para evaluar la eficacia de la utilización de plasma rico en plaquetas en el tratamiento endoscópico de la estenosis uretral. Se observara si se reduce el porcentaje de recidivas comparado con los datos ya existentes en la literatura mundial.

Criterios de inclusión

• Pacientes mayores de 18 años
• Al menos una uretrotomía interna por estenosis de uretra
• Estenosis uretrales de menos de 2 cm de longitud.
• Tener menos de tres uretrotomías internas o dilataciones uretrales realizadas.
• Ser capaz de comprender las explicaciones acerca de los beneficios potenciales y los riesgos de participación en el ensayo clínico.
• Aceptar la participación en el estudio mediante la firma del consentimiento informado.

Criterios de exclusión

• Estenosis uretrales de más de 2 cm de longitud.
• Más de 3 uretrotomías internas o dilataciones uretrales por estenosis de uretra recidivantes.
• Radioterapia pelviana.
• Incapacidad para cumplimentar correctamente los cuestionarios.

Selección de la muestra

En las visitas urologías del Instituto Medico Tecnológico, clínica Corachan y Hospital Cima, cuando los urólogos detectaban un paciente con patología estenótica de uretra, informaran al paciente la posibilidad de recibir un tratamiento en estudio (utilización de plasma rico en plaquetas luego de la uretrotomía interna) y formar parte del mismo. Se les programara una consulta con Dr. Carrara quien explicara con detalle el protocolo y le solicitara la firma del consentimiento informado, en caso de aceptación. Luego de la aceptación, se completarán las pruebas necesarias que requiere el estudio.

Cálculo del tamaño de la muestra

Dado que no existe literatura para determinar la muestra, comenzaremos incluyendo 9 pacientes y en base a los resultados se ampliará la misma.

Procedimientos pre uretrotomías internas

• Recolección de antecedentes patológicos y quirúrgicos.

Para el diagnóstico de la patología estenótica se le realizara al paciente las siguientes pruebas:

• Flujometría: para valorar la fuerza del chorro miccional y el patrón de curva del mismo, también será útil para el seguimiento de los pacientes.
• Uretrocistografía: para determinar ubicación y longitud de la estenosis.
• Ecografía uretral: para determinar grosor de espongiofibrosis.
• Cistoscopia: para valorar el calibre de la estenosis, ubicación real y vitalidad de mucosa uretral.
• IPSS: dato objetivo de la sintomatología del paciente.

Acto operatorio

• Anestesia general o epidural.
• Posición de litotomía, asepsia antisepsia y campos estériles.
• Gel lubricante en uretra.
• Se ingresa con uretrotomo 21 French hasta área estenótica y se introduce guía de seguridad por orifico estenótica hasta llegar a vejiga. Se retira uretrotomo manteniendo posición de guía.
• Se re ingresa a uretra en paralelo a la guía hasta anillo estenótico, se practica corte con cuchilla fría en hora 12 del anillo estenótico hasta poder sobrepasar estenosis con uretrotomo.
• Se procede a la inyección de 8 a 16cc de Endoret® (prgf) (fracción rica), con aguja endoscópica de 5 French, en toda el área donde se realizó el corte y sobre los bordes de mucosa sana para estimular la proliferación tisular.
• Embeber sonda Foley de silicona pura N18 French con la fracción pobre del Endoret® (prgf) previo a su colocación.
• Un día de internación y 7/14 días de sonda para lograr la máxima acción del Endoret® (prgf) en el sitio quirúrgico.

Seguimiento

• Flujometría e IPSS al mes y a los 3, 6 y 12 meses del procedimiento y luego semestralmente.
• Cistoscopia para valorar aspecto de la cicatriz y calibre de la luz uretral  a los 3, 6 y 12 meses, luego anualmente.

Criterios de recidivas

• Flujometría: Q max menos de 10ml/seg.
• Cistoscopia: Imposibilidad de atravesar el área estenótica con cistoscopio flexible 14 French. Se interpreta que si con un calibre de 14 French se puede llegar hasta vejiga se descarta que la obstrucción sea por causa de la uretra.
• IPSS: Mayor a 15.

Cronograma del estudio

FICHA DE PACIENTE Nº:

VISITA BASAL:

HC:

EDAD:

ANTECENTES QUIRURGICOS:

ANTECEDENTES MEDICOS:

IPSS:

FLUJOMETRIA: Q máx:      ml/seg. Volumen:      ml.

URETROCISTOGRAFIA:

• Ubicación:
• Longitud:

ECOGRAFÍA URETRAL:

• Longitud de espongiofibrosis:

CISTOSCOPIA:

• Ubicación:
• Numero de estenosis:
• Franqueable con cistoscopio:
  • Si :
  • No:
• Características macroscópicas de mucosa uretral:
  • Vitalizada:
  • Desvitalizada:

REGISTRO INTRAOPERATORIO:

TIEMPO OPERATORIO:

VOLUMEN DE PRGF INYECTADO:

1er VISITA AL MES:

IPSS:

FLUJOMETRIA: Q máx:      ml/seg. Volumen:      ml.

• Recidiva:
  • SI
  • NO

2da VISITA A LOS 3 MESES:

IPSS:

FLUJOMETRIA: Q máx:      ml/seg. Volumen:      ml.

CISTOSCOPIA:

• Franqueable con cistoscopio:
  • Si :
  • No:
• Características macroscópicas de mucosa uretral:
  • Vitalizada:
  • Desvitalizada:
• Recidiva:
  • SI
  • NO

3er VISITA A LOS 6 MESES:

IPSS:

FLUJOMETRIA: Q máx:      ml/seg. Volumen:      ml.

CISTOSCOPIA:

• Franqueable con cistoscopio:
  • Si :
  • No:
• Características macroscópicas de mucosa uretral:
  • Vitalizada:
  • Desvitalizada:
• Recidiva:
  • SI
  • NO

4ta VISITA A LOS 12 MESES:

IPSS:

FLUJOMETRIA: Q máx:      ml/seg. Volumen:      ml.

CISTOSCOPIA:

• Franqueable con cistoscopio:
  • Si :
  • No:
• Características macroscópicas de mucosa uretral:
  • Vitalizada:
  • Desvitalizada:
• Recidiva:
  • SI
  • NO

CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA URETROTOMÍA ENDOSCÓPICA

Nº Historia: ………………………..

D./dña.: ………………………………………………………………..                                de ……….años de edad,

Con domicilio en ……………………………………………………..                        y DNI Nº …………………

D./dña.: ……………………………………………………………….                                de …….. años de edad,

Con domicilio en………………………………………………………                       y DNI Nº ……………….

En calidad de…………………………….de………………………….

DECLARO

Que el Doctor/a Don/Doña: ……………………………………., me ha explicado que es conveniente proceder en mi situación a una URETROTOMÍA ENDOSCÓPICA

1.- Mediante este procedimiento se pretende la mejora de la calidad miccional y la supresión de la sonda vesical permanente si fuera portador de ella.

La realización del procedimiento puede ser filmada con fines científicos o didácticos

2.- El médico me ha explicado que el procedimiento requiere la administración de anestesia, de cuyos riesgos me informará el servicio de anestesia.

3.- Mediante esta técnica se extirpa totalmente la estenosis de uretra. La estenosis es una cicatriz en el interior de la uretra que disminuye el calibre de ésta y que puede ser debida a varias causas: congénita (habitualmente detectada en la infancia), infecciones, traumatismos o como secuela de cirugía transuretral previa a sondajes.

Sé que la realización de esta intervención requiere de anestesia local, regional o, en escasas ocasiones, general y que la técnica se realiza introduciendo un aparato de endoscopia (uretrotomo) por la uretra con un cuchillete que va a permitir seccionar la zona de estenosis.

El médico me ha explicado que tras la intervención podría ser preciso mantener una sonda uretral durante un periodo variable, y que para mantener el calibre de la uretra, tras la retirada de la sonda, puede ser necesario realizar dilataciones de uretra (sondaje con sondas de calibre progresivamente mayor).

4.- Comprendo que a pesar de la adecuada elección de la técnica y de su correcta realización pueden presentarse efectos indeseables, tanto los comunes derivados de toda intervención y que pueden afectar a todos los órganos y sistemas, como otros específicos del procedimiento como no conseguir mejora en la calidad miccional o no poder retirar la sonda vesical permanente si fuera portador de ella, el desarrollo de una nueva estenosis uretral que requerirá tratamientos posteriores; incontinencia urinaria que puede ser total y permanente, parcial y permanente, total y temporal o parcial y temporal; perforación de uretra durante el acto quirúrgico, que provoque extravasación del líquido de irrigación hacia las estructuras periuretrales, con la posibilidad de formación de un absceso (de suceder esta complicación se necesitaría la práctica urgente de otra intervención distinta); hemorragia incoercible, tanto durante el acto quirúrgico como en el postoperatorio cuyas consecuencias son muy diversas dependiendo del tipo de tratamiento que haya de necesitarse, oscilando desde una gravedad mínima hasta la posibilidad cierta de muerte, como consecuencia directa del sangrado o por efectos secundarios de los tratamientos empleados; perforación de otros órganos (recto); tromboembolismos venosos profundos o pulmonares cuya gravedad depende de la intensidad del proceso; hemorragias digestivas que son infrecuentes pero presentes aunque se tomen medidas profilácticas y cuya gravedad depende de su intensidad.

El médico me ha explicado que estas complicaciones habitualmente se resuelven con tratamiento médico (medicamentos, sueros…) pero pueden llegar a requerir una reintervención, generalmente de urgencia, incluyendo un riesgo de mortalidad.

5.- El médico me ha explicado que para la realización de esta técnica puede ser necesaria una preparación previa, en ocasiones con peculiaridades como……………………………………………. aunque puede ser posible su realización sin una preparación completa.

También me ha explicado la necesidad de advertir de mis posibles alergias medicamentosas, alteraciones de la coagulación, enfermedades cardiopulmonares, existencia de prótesis, marcapasos, medicaciones actuales o cualquier otra circunstancia.

Por mi situación actual (diabetes, obesidad, hipertensión, anemia, edad avanzada…) puede aumentar la  frecuencia o la gravedad de riesgos o complicaciones como ………………………………………………..

6.- El médico me ha explicado que otras alternativas son la uretroplastia abierta y las prótesis, pero que en mi caso la mejor alternativa terapéutica es la uretrotomía endoscópica

He comprendido las explicaciones que se me han facilitado en un lenguaje claro y sencillo, y el facultativo que me ha atendido me ha permitido realizar todas las observaciones y me ha aclarado todas las dudas que le he planteado.

También comprendo que, en cualquier momento y sin necesidad de dar ninguna explicación, puedo revocar el consentimiento que ahora presto.

Por ello, manifiesto que estoy satisfecho con la información recibida y que comprendo el alcance y los riesgos del tratamiento.

Y en tales condiciones

CONSIENTO

Que se me realice la URETROTOMÍA ENDOSCÓPICA

En Barcelona

Fdo: El/la Médico         Fdo: El Paciente                           Fdo: El representante legal, familiar o allegado

REVOCACIÓN

Don/Doña ……………………………………………………………………………………………. de …………….. años de edad.
                                          (Nombre y dos apellidos del paciente)

con domicilio en …………………………………………………………………………………. y D.N.I. nº ……………………….

Don/Doña ………………………………………………………………………………………………. de ………….. años de edad.
                                                         (Nombre y dos apellidos)

con domicilio en ……………………………………………………………………………….. y D.N.I. nº………………………….

en calidad de …………………………………………………….. de ……………………………………………………………………..
                            (Representante legal, familiar o allegado)                      (Nombre y dos apellidos del paciente)

REVOCO el consentimiento prestado en fecha …………………………., y no deseo proseguir el tratamiento, que doy con esta fecha por finalizado.

En…………………………………………………………………………………………………………………………..(Lugar y fecha)

Fdo: El/la Médico         Fdo: El Paciente                           Fdo: El representante legal, familiar o allegado.

TRATAMIENTO CON LA TECNOLOGÍA

Endoret®(PRGF®) EN UROLOGIA

(PLASMA RICO EN FACTORES DE CRECIMIENTO)

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Estimado paciente; usted debe recibir y conocer la información del procedimiento al que va a ser sometido: Conocer los beneficios esperados, así como los posibles riesgos que conlleva. Por favor, léalo atentamente y consúltenos todas las dudas que se le planteen.

Le solicitamos que al final de este documento nos de su consentimiento para poder aplicarle dicho procedimiento.

INTRODUCCIÓN

PRGF® (Endoret®) es un medicamento de uso humano según la Resolución de la AEMPS del 23/05/2013 que está basado en la obtención de un preparado de proteínas a partir de la sangre del propio paciente. Estas proteínas, poseen actividad biológica para la regeneración de tejidos dañados.

Con este sistema a usted se le realizará una pequeña extracción de sangre. Esta se procesa para poder separar la sangre en sus componentes fundamentales: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plasma con plaquetas. Este plasma, una vez preparado, será activado y administrado durante su tratamiento.

La tecnología PRGF® (Endoret®) acelera el proceso de cicatrización y regeneración tisular, reduciendo la inflamación y dolor, el riesgo de infección o complicaciones post-quirúrgicas. acelerando la recuperación.

Más de medio millón de pacientes se han beneficiado de los efectos del PRGF® (Endoret®).

Entre los pacientes tratados figuran deportistas de élite y personalidades mediáticas relevantes.

GARANTIAS DE CALIDAD PARA EL PROCEDIMIENTO PRGF® (Endoret®)

El kit monouso desechable utilizado para la obtención y preparación del PRGF® (Endoret®), dispone del marcado CE de acuerdo con la Directiva Europea 93/42/EEC de Productos Sanitarios y su transposición al RD 1591/2009 habiendo sido certificado por el Organismo Notificado Regulador TÜV.-SUD.

Por tanto, la fabricación del kit ha sido realizada bajo las más estrictas normas de calidad y trazabilidad de acuerdo al cumplimiento de la legislación vigente.

La obtención y aplicación de PRGF® (Endoret®) se realiza por personal especializado en condiciones de asepsia, minimizando el riesgo de contaminación y la posibilidad de infección en la zona de aplicación.

POSIBLES RIESGOS Y REACCIONES ADVERSAS EN LA APLICACIÓN DEL PRGF® (Endoret®)

1. Como consecuencia de la extracción de sangre puede presentarse, en ocasiones, algunas molestias locales, como dolor transitorio en la punción o la aparición de un pequeño hematoma, que se resuelve espontáneamente.

2. La aparición de una reacción alérgica es absolutamente excepcional, dado que el plasma es autólogo (del propio paciente). Excepcionalmente puede darse infección en la zona de aplicación. Para prevenir posibles complicaciones se seguirán las recomendaciones de tratamiento que le dé el doctor en cada caso concreto.

3. En el caso que usted pudiese padecer anemia o algún tipo de enfermedad asociada a agregación

plaquetaria o enfermedad infecciosa y de cara a tomar las medidas de precaución correspondientes, por favor, comuníqueselo al profesional sanitario de forma previa a la realización de la técnica.

4. Además de las mencionadas pueden existir efectos no descritos hasta la fecha como consecuencia de la aplicación del PRGF® (Endoret®).

5. En el caso que usted detecte cualquier efecto de los arriba descritos póngase en contacto inmediatamente con el médico.

DECLARACIONES Y FIRMAS

El médico Dr./Dra. me ha explicado de forma satisfactoria qué es, cómo se realiza y para qué sirve el PRGF® (Endoret®) (PLASMA RICO EN FACTORES DE CRECIMIENTO).

También me ha explicado los riesgos existentes, las posibles molestias o complicaciones y que es un

procedimiento adecuado a mi situación actual. He comprendido perfectamente todo lo anterior, he

leído la información al paciente que se me ha entregado, he podido hacer las preguntas convenientes y doy mi consentimiento en pleno uso de mis facultades, libre y voluntariamente, en virtud de los derechos que marca la ley general de Sanidad, para que el Dr./Dra. y el

personal ayudante que precise, me realicen la APLICACIÓN DE PLASMA RICO EN FACTORES DE CRECIMIENTO (PRGF® (Endoret®)).

Y para que así conste, firmo el presente documento después de leído.

Firmado D. / Dña.                                                                                                     Firmado Dr. / Dra.

D.N.I.                                                                                                                           Nº Colegiado

Referencias

[1] David B. Bayne, Thomas W. Gaither, Mohannad A. Awad, Gregory P. Murphy, E. Charles Osterberg, Benjamin N. Breyer. Guidelines of guidelines: a review of urethral stricture evaluation, management, and follow-up. Transl Androl Urol 2017;6(2):288-294.

[2] Yuri Tolkach , Thomas Herrmann , Axel Merseburger , Martin Burchardt , Mathias Wolters, Stefan Huusmann , Mario Kramer , Markus Kuczyk , Florian Imkamp. Development of a clinical algorithm for treating urethral strictures based on a large retrospective single-center cohort. F1000Research 2017, 5:2378 Last updated: 09 MAY 2017.

[3] Murat Gul. Modified platelet-rich plasma with transforming growth factor b1 neutralization antibody injection may reduce recurrence rate of urethral stricture. Medical Hypotheses 97 016) 1–3.

[4] Harmon K, Hanson R, Bowen J, et al. Platelet Rich Plasma (PRP) Guidelines. International Cellular Medicine Society; 2011. p1–17.

[5] Leask A, Abraham DJ. TGF-beta signaling and the fibrotic response. FASEB J 2004;18(7):816–27.

[6] Arnoczky SP, Shebani-Rad S. The basic science of platelet-richplasma (PRP): what clinicians need to know? Sports Med Arthrosc 2013;21(4):180–5.

[7] Anitua E, Orive G. Short implants in maxillae and mandibles: a retrospective study with 1 to 8 years of follow-up. J Periodontol 2010;81:819–26.

[8] Anituab E, Sanchez M, Nurden A, Nurden P, Orive G y Andıa I. New insights into and novel applications for platelet-rich fibrin therapies. TRENDS in Biotechnology Vol.24 No.5 May 2006.

[9] Hasan Tavukcu, Omer Aytaç, Fatih Atug, Burçin Alev, Estanbul,; Ozge Cevik, Sivas, Aysen Yarat, Sule Cetinel, Goksel Sener, Haluk Kulaksizoglu. Protective effect of platelet-rich plasma onurethral stricture model of male rats. THE JOURNAL OF UROLOGY. Vol. 197, No. 4S, Supplement, Tuesday, May 16, 2017.

[10] Marcello Scarcia, Francesco Paolo Maselli, Giuseppe Cardo, Giuseppe Mario Ludovico Urology Department “F. Miulli”, General Hospital Acquaviva delle Fonti, Bari, Italy. The use of autologous platelet rich plasma gel in bulbar and penile buccal mucosa urethroplasty: Preliminary report of our first series. Archivio Italiano di Urologia e Andrologia 274 2016; 88, 4.