Melatonina y cáncer

Autor: Gilberto E. Chéchile Toniolo

Introducción

La melatonina es una hormona producida fundamentalmente por la glándula pineal, aunque también se produce en pequeñas cantidades en otros sitios del organismo: retina, médula ósea, tubo digestivo, epitelio respiratorio, linfocitos, etc. También se encuentra ampliamente distribuida en el reino vegetal (plátano, pepino, tomate, remolacha)¹. Químicamente, la melatonina es la N-acetil-5-metoxitriptamina un derivado de la serotonina que a su vez es un derivado del aminoácido triptófano.

La secreción de melatonina por la glándula pineal sigue un ritmo diario (ritmo circadiano) con concentraciones muy bajas durante el día (10-12 pg/ml) mientras que por la noche se estimula la síntesis por lo que los niveles en plasma se elevan (80-150 pg/ml) alcanzando los valores máximos entre medianoche y las 3 de la madrugada. El proceso de secreción de la melatonina está controlado por el ciclo de luz y oscuridad.

En la retina existen dos sistemas visuales; la luz que entra en los ojos estimula por un lado a los conos y bastones que son los receptores de la visión (visión visual) y por otro a foto-receptores especializados que actúan sobre el reloj biológico (visión circadiana). Los axones de los foto-receptores de la visión circadiana salen del ojo a través del tracto retino-hipotalámico en el nervio óptico y llegan al núcleo supraquiasmático (NSQ) y al nucleo supraventricular (NSV) en el hipotálamo anterior y desde allí a través de las neuronas del sistema simpático llegan a la glándula pineal².

Durante la noche, en la oscuridad, el NSQ envía una señal eléctrica a la pineal que causa la liberación de norepinefrina en los pinealocitos (células de la glándula pineal) que inician la producción de melatonina. Como puede observarse, la luz ejerce un efecto inhibitorio, mientras que la oscuridad estimula la producción y liberación de melatonina. Las personas ciegas, aunque hayan perdido la visión visual, aun conservan la visión circadiana por lo que el NSQ mantiene el estímulo para la secreción de melatonina por la pineal. Por el contrario, los individuos que han perdido ambos globos oculares carecen de ambos sistemas visuales.

Los niveles de melatonina en sangre son elevados en las personas jóvenes (55-75 pg/ml) y comienzan a descender a partir de los 40 años, aunque el descenso mas rápido se observa a partir de los 60 años, alcanzando valores muy bajos en los ancianos (18-40 pg/ml)³. La producción de melatonina también varía con las estaciones y con el género. Es más elevada en invierno que en verano y más elevada en las mujeres ancianas que en los hombres ancianos. En muchas enfermedades se han observado niveles bajos de melatonina como en la enfermedad coronaria, esquizofrenia, Alzheimer. La exposición durante la noche a luz artificial o a campos electromagnéticos bloquea la secreción de melatonina. Como aproximadamente un cuarto de la población mundial trabaja durante la noche y por otro lado, en los países occidentales existe un exceso de iluminación nocturna (contaminación lumínica) la secreción de melatonina está peligrosamente disminuida en los humanos produciéndose alteraciones severas en el reloj biológico, regulado casi exclusivamente por los ciclos de luz natural generados por la salida y puesta del sol⁵.

La melatonina que se libera en la sangre tiene una vida media muy corta (menos de 30 minutos), entra en las células y difunde en todos los líquidos corporales como la saliva, semen, líquido folicular, líquido espinal y bilis. En el hígado se produce la metabolización de la melatonina en 6-hidroxi-melatonina sulfato que posteriormente es eliminada por la orina. Los fumadores presentan niveles más bajos de melatonina que los no fumadores ya que algunos productos del humo del cigarrillo (hidrocarbonos policíclicos) potencian una de las enzimas que metabolizan la melatonina.

Efectos de la melatonina

La melatonina mantiene activado el reloj interno que regula los ciclos biológicos que participan en procesos fundamentales fisiológicos y fisiopatológicos del organismo como por ejemplo el control del sueño, la producción y secreción de otras hormonas (hipofisarias, testosterona por el testículo, cortisol por la suprarrenal), y de neurotrasmisores, los ciclos reproductivos estacionales, la modulación del sistema inmunitario, del metabolismo óseo, la función cardiovascular, la fisiología gastrointestinal, la protección contra el daño oxidativo y la inhibición de varios tumores⁴.

La melatonina actúa a través de receptores localizados en la membrana de las células aunque los efectos anti-oxidantes los ejerce directamente neutralizando los radicales libres y protegiendo de esta manera el ADN del daño oxidativo sin la participación de receptores. Se han descrito dos receptores de melatonina, (MT1 y MT2). Dependiendo del tipo de célula, estos receptores activan una serie de segundos mensajeros que actúan sobre determinados genes en el núcleo que participan en la inhibición de los procesos inflamatorios y en la estimulación de enzimas anti-oxidativas.

Melatonina y sistema inmunitario

El envejecimiento se asocia con una disminución de las funciones inmunitarias lo que implica una mayor propensión a las infecciones, a las enfermedades degenerativas y al cáncer⁶. Con el envejecimiento también se produce la disminución de una serie de hormonas como son la hormona del crecimiento, los estrógenos, el andrógeno dihidroepiandrosterona y la melatonina. Se ha demostrado que la melatonina estimula el sistema inmunitario en los humanos y que es un antioxidante natural con importantes propiedades anti-envejecimiento⁶.

Las células natural killer (NK) juegan un importante papel en la inhibición del cáncer y de las metástasis. En los individuos longevos (más de 90 años de edad), se ha observado que tienen un número elevado de células NK. Los linfocitos B que son muy importantes para la producción de los anticuerpos (inmunidad humoral) y los linfocitos T que son los responsables de la inmunidad celular se encuentran muy disminuidos en los ancianos. Por otro lado la disminución de los linfocitos T es uno de los factores que conduce a una disminución de la interleucina 2 que también lleva a la disminución de la producción de anticuerpos. Por el contrario, los individuos mayores de 85 años presentan aumento de las interleucinas 6 y 10, lo que se asocia con mayor incidencia de enfermedades (cáncer) y de mortalidad.

El progresivo deterioro del sistema inmunitario ocasionado por la disminución de los linfocitos B y T y por la disminución de la interleucina 2 se produce alrededor de los 60 años de edad. Estos cambios coinciden con la disminución de los niveles plasmáticos de melatonina, por lo se considera que la melatonina ejerce un importante papel modulador del sistema inmunitario⁷. El sistema inmunitario presenta cambios diurnos y estacionales que se ha observado que se correlacionan con la síntesis y secreción de la melatonina. Por otro lado, los linfocitos humanos producen melatonina lo que también apoya el papel que juega la melatonina en el sistema inmunitario.

En estudios experimentales se ha observado que la inhibición de la melatonina en ratones causa inhibición de la respuesta inmunitaria humoral y celular y que los efectos se revertían con la administración de melatonina al oscurecer⁶. Otros estudios han mostrado que la administración de melatonina aumenta la inmunidad no específica contra los tumores (células NK y monocitos)⁸. La melatonina también ha mostrado su utilidad para corregir las deficiencias del sistema inmunitario secundarias al estrés, infecciones por virus y tratamientos con fármacos.

Melatonina y sueño

El sueño no es necesario para la producción de melatonina, lo que sí es un requisito imprescindible para mantener el ritmo circadiano de secreción de melatonina es la oscuridad. La elevación de los niveles de melatonina en la oscuridad contribuye significativamente al descenso de la temperatura corporal, al descenso de la tensión arterial sistólica y diastólica y a la propensión a dormir⁹. El descenso de la tensión arterial producida por la melatonina durante la noche es de gran importancia ya que se ha demostrado que los individuos en los que desciende la tensión arterial durante la noche presentan mayor sobrevida que los individuos en los que no se produce ese descenso¹⁰.

La producción de melatonina precede en unas dos horas al inicio de la somnolencia. Se considera que más que inducir el sueño, la melatonina bloquea los mecanismos que generan la vigilia por lo que la secreción de la melatonina durante la noche aseguraría una lenta transición entre la vigilia y el sueño. Los individuos que duermen más de 8-9 horas cada noche muestran niveles elevados de melatonina nocturna durante más tiempo (aproximadamente una hora) que los sujetos sanos que duermen menos de 6 horas cada noche¹¹. Varios estudios han mostrado que los individuos que duermen menos horas tienen más probabilidad de desarrollar tumores de mama o próstata que los que duermen más horas ^12-14.

La falta de sueño o las alteraciones del mismo pueden conducir a supresión del sistema inmunitario con disminución de las citocinas con efectos antitumorales como la interleucina 2 y el interferón gamma y con incremento de las citocinas que estimulan los tumores como la interleucina 6 y 10¹⁵. Una de las primeras aplicaciones de la melatonina fue la minimización de los efectos producidos por el jet-lag. Actualmente, la Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda la utilización de melatonina para el jet lag y otras situaciones que alteran el sueño por desajustes del ritmo circadiano¹⁶. La melatonina también se utiliza con éxito en niños con alteraciones del desarrollo neurológico¹⁷.

Efectos antioxidantes de la melatonina

Los efectos antioxidantes de la melatonina se producen sin que participen los receptores de la misma; solo se requiere que la melatonina se encuentre cerca del sitio donde se están formando los radicales libres. El hecho que la melatonina proteja a los lípidos, las proteínas y al ADN del daño oxidativo nos indica que su distribución intracelular es muy amplia⁴. El mecanismo a través del cual se produce el efecto antioxidante es por aportación de electrones. Los compuestos más tóxicos neutralizados por la melatonina son: radicales hidroxilos, aniones peroxinitritos, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico y ácido hipoclórhídrico¹⁸. Los metabolitos de la melatonina también presentan efectos antioxidantes. Uno de los sitios intracelulares donde se produce mayor cantidad de radicales libres y por lo tanto mayor daño oxidativo es la mitocondria. Si la generación de radicales libres en el interior de la mitocondria alcanza un nivel crítico, se produce la apoptosis de la célula (muerte celular programada). La melatonina debe entrar en el interior de la mitocondria para ejercer su acción antioxidante y evitar la apoptosis¹⁹.

La actividad anti-apoptosis de la melatonina es de gran importancia en el sistema nervioso central ya que en las enfermedades neuro-degenerativas la muerte de las neuronas se produce fundamentalmente por apoptosis. Además de su actividad antioxidante directa, la melatonina estimula una serie de enzimas anti-oxidativas e inhibe enzimas pro-oxidativas como la oxido nítrico sintetasa, catalasa, superóxido dismutasas, glutatión peroxidasas y reductasas, etc. El comienzo y continuación de la pérdida neuronal como consecuencia del normal envejecimiento al igual que ocurre en algunas formas de demencia es generalmente consecuencia de muerte de las neuronas por apoptosis. La administración de melatonina a pacientes con enfermedades neuro-degenerativas o con lesiones por envejecimiento cerebral produce un enlentecimiento del proceso²⁰. Los efectos antioxidantes de la melatonina son superiores a los producidos por otras moléculas como por ejemplo las vitaminas E y C, glutatión, manitol, etc²¹.

Melatonina y luz artificial

La exposición de cualquier especie animal y de los humanos a luz artificial después del comienzo de la noche o la reducción importante del período de oscuridad produce alteraciones en el sueño, en el ritmo circadiano y en la producción de melatonina²¹. La Agencia Internacional de Investigación del Cáncer, de la Organización Mundial de Salud recientemente concluyó que los trabajadores por turnos que rompen el ciclo circadiano luz/oscuridad por exposición a luz artificial durante la noche y los individuos sometidos a jet lag de forma crónica como las tripulaciones de aviones están mas expuestos a la aparición de cánceres²³. En un estudio se relacionó la incidencia de cáncer de mama y la luminosidad nocturna -detectada con fotos de satélites- de 146 poblaciones de Israel. Se observó que en las poblaciones con mayor luminosidad nocturna la incidencia de cáncer de mama era 73% superior que en las poblaciones con menor intensidad lumínica²⁴. La intensidad de luz necesaria para inhibir la producción de melatonina varía según las especies. En la rata, menos de 1 lux (luz emitida por la luna llena) durante 30 minutos es suficiente para bloquear la síntesis de melatonina, mientras que en los humanos se necesitan al menos 15 lux (corresponde a la iluminación de la calle) para que se produzca el bloqueo de la melatonina.²⁵ Esto significa que la iluminación normal en un hogar (100-200 lux) o la luz intensa que hay en una oficina o una fábrica (>700 lux) produce una inhibición pronunciada en la producción de melatonina por la glándula pineal. En varios estudios en los que se implantaban tumores a ratas, los animales sometidos a luz eléctrica durante las 24 horas del día mostraban un mayor crecimiento de los tumores implantados o de tumores espontáneos comparados con los animales que se mantenían en oscuridad total^26-27. Si los tumores se ponían en contacto con sangre obtenida de personas expuestas a luz eléctrica intensa durante la noche (2800 lux durante 90 minutos), esta sangre con bajos niveles de melatonina estimulaba el crecimiento de los tumores comparado con los tumores tratados con sangre obtenida de personas sometidas a oscuridad total durante la noche²⁶. Estos efectos se observaban solo en los tumores bien diferenciados, mientras que en los tumores mal diferenciados su crecimiento no variaba. Recientemente se ha sugerido que la utilización de gafas con filtros para la luz de determinadas longitudes de onda que inhiben la producción de melatonina o la utilización de bombillas eléctricas que no generan estas longitudes de onda (460-480 nm) pueden evitar la polución lumínica y disminuir la incidencia de cáncer de mama y próstata²⁸. Aunque esta recomendación puede tener utilidad, es probable que la solución definitiva del problema sea mucho más compleja.

Efectos antitumorales de la melatonina

Aunque desde hace mas de 80 años que se conoce la relación de la glándula pineal con el crecimiento y la extensión del cáncer, no fue hasta 1977 que se establecieron las bases científicas de esa relación²⁹. En 1978 se teorizó que el estado de hiperestrogenismo producido por la disminución de la función de la glándula pineal con la consiguiente disminución de la melatonina podía participar en la carcinogénesis de la glándula mamaria³⁰. Desde entonces numerosos estudios han sugerido la asociación de bajos niveles de melatonina con la progresión de varios cánceres^29,31,32. Los tumores en los que se han estudiado los efectos de la melatonina son: mama, próstata, colo-rectal, ovario, endometrio, linfomas y leucemia, pulmón, melanoma, sarcomas, hepato-carcinomas, carcinoma de piel, tumores neurales, cuello uterino y carcinomas laríngeos. En general, la melatonina inhibe la proliferación celular, induce a la apoptosis (muerte celular programada), reduce la carcinogénesis y disminuye el crecimiento del tumor.

Mecanismos antitumorales de la melatonina

1- Evidencias experimentales.

La melatonina ejerce sus efectos antitumorales a través de una serie de mecanismos celulares como son: a- modulación del ciclo celular, b-inhibición de la proliferación, c- inducción de apoptosis, d- inhibición de la telomerasa, e- inhibición de la aromatasa, f- anti-angiogénesis, g- interferencia con el receptor de estrógenos, h- inhibición de las metástasis

a- Modulación del ciclo celular. En varios estudios con diferentes células tumorales se ha demostrado que la melatonina aumenta la duración del ciclo celular a través de la prolongación de la fase G1, lo que reduce la proliferación celular, permite la reparación del ADN dañado y retrasa la entrada de la célula en la fase S, disminuyendo por lo tanto la síntesis de ADN^33,34.

b- Inhibición de la proliferación celular. Es uno de los efectos antimurales más importantes de la melatonina y se ha demostrado en los tumores de varios órganos (mama, próstata, ovario, endometrio, hígado). En estudios «in vitro» con células de cáncer de mama se ha observado que la melatonina suprime la proliferación de todas las líneas celulares con receptor de estrógeno positivo y de algunas líneas celulares con receptor de estrógeno negativo^35,36.

c- Inducción de apoptosis. Si en una célula existe una cantidad significativa de ADN dañado, se induce la apoptosis (muerte celular inducida). Para que una célula entre en apoptosis se deben activar una serie de genes, uno de los cuales es el gen supresor tumoral p53 que a su vez activa otros genes pro-apoptosis como Bax y Bcl-2 ³⁷. Otros genes que se activan son las caspasas cuya función es digerir múltiples proteínas en el citoplasma de las células con la consiguiente muerte celular. Por un lado, la melatonina evita que las células normales entren en apoptosis mientras que induce apoptosis en las células de varios cánceres (mama, próstata, colon, hígado)^38-39. Sin, embargo, en otros estudios no se han confirmado estos resultados⁴⁰. En ocasiones, la melatonina puede potenciar los efectos apoptóticos de algunos medicamentos quimioterápicos como la ifosfamida o la vincristina⁴¹.

d- Inhibición de la telomerasa. Las telomerasas son enzimas que sintetizan las extensiones de los telómeros en las células normales y que son esenciales para mantener la estructura de los cromosomas. En la mayoría de las células, actividad de la telomerasa es muy baja por lo que la longitud de los telómeros es cada vez menor con las sucesivas divisiones celulares haciendo que el cromosoma sea cada vez más inestable y susceptible de daños y con mayor posibilidad de que se produzca apoptosis. Las telomerasas se activan durante el proceso de carcinogénesis, y aunque se mantiene la capacidad de división ilimitada de las células tumorales, la telomerasa genera nuevas extensiones cromosómicas haciendo más estables a los cromosomas por lo que se impide la apoptosis⁴. Las telomerasas se encuentran activadas en el 90% de los cánceres⁴². Por ello, la inhibición de las telomerasas en las células tumorales puede ser tener potencial terapéutico antitumoral. En ratones implantados con células de cáncer de mama MCF-7, los animales que recibieron melatonina durante 5 semanas mostraron una reducción significativa de la actividad de la telomerasa, el tamaño de los tumores era significativamente menor lo mismo que el número de metástasis⁴³.

e- Inhibición de la aromatasa. La aromatasa es una enzima que participa en la conversión de andrógenos débiles como la dihidroepiandrosterona (DHEA) y dihidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) en estrógenos. Recientemente se ha demostrado que la melatonina inhibe la expresión y actividad de la P450 aromatasa y de otras enzimas como la estrógeno sulfatasa y la 17ß hidroxiesteroide dehidrogenasa que participan en la síntesis y en la transformación de estrógenos a partir de andrógenos en células de cáncer de mama MCF-7^44-45. Los efectos anti-aromatasa de la melatonina son mediados a través del receptor de melatonina MT1⁴⁶.

f- Inhibición de la angiogénesis. La hipoxia es el mecanismo más importante para la progresión de más del 70% de los tumores a través de la activación de la angiogénesis que es esencial para que un tumor crezca más de 200 micras⁴⁷. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede con la vascularización del tejido normal, los microvasos tumorales formados a través de la angiogénesis están muy desorganizados por lo que se produce más hipoxia con la subsecuente activación de factores de transcripción asociados con la hipoxia celular como por ejemplo el factor inducible por hipoxia 1-a y 1-ß (HIF-1a y HIF-1ß) que a su vez activan la expresión de diferentes genes relacionados con la angiogénesis que conducen a mayor progresión y agresividad⁴⁸.

La angiogénesis inducida por el tumor es regulada por factores producidos por los macrófagos, neutrófilos y por las propias células tumorales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformador alfa (TGF-a) ⁴⁷. El VEGF induce angiogénesis actuando directamente sobre el endotelio. Los tumores que muestran niveles elevados de VEGF muestran mayor agresividad y aparición más temprana de metástasis. Varios estudios han mostrado que la melatonina inhibe la angiogénesis a través de la inhibición del VEGF y del factor de transcripción HIF-1a ^49-51. Recientemente se ha demostrado que la melatonina inhibe la proliferación y la migración de las células de cáncer de páncreas a través de suprimir la expresión del VEGF ⁵². En células de cáncer de próstata hormono resistente (PC-3), en condiciones de hipoxia, se ha demostrado que la melatonina inhibe el factor de transcripción HIF-1a a través de la inhibición de la esfingosina quinasa 1 (SPHK1) ⁵³. Este es un modulador del HIF-1a recientemente descrito cuya expresión está aumentada en muchas células malignas y que posee varias acciones biológicas como crecimiento celular, sobrevida, invasión, angiogénesis y carcinogénesis⁵⁴. La inhibición de la actividad de estas enzimas conlleva un bloqueo de la proliferación e inducción de la apoptosis en células malignas, por lo que los inhibidores de SPHK1 podrían tener un importante potencial terapéutico⁵⁴.

g- Interferencia con el receptor de estrógenos. Varios estudios han mostrado que la melatonina inhibe el receptor de estrógenos, siendo este uno de los mecanismos por los que se bloquea la proliferación de células de cáncer de mama ^33,55,56. El efecto anti-estrogénico de la melatonina se produce por la capacidad de ésta de disminuir la expresión del receptor de estrógenos y no por la unión de la melatonina al receptor ni por interferir con la unión de los estrógenos a su receptor^57,58. La acción anti-receptor de estrógenos de la melatonina se ejerce a través de la unión con su receptor ML1⁵⁹.

h- Inhibición de la invasión tumoral y de las metástasis. Hace varios años que se ha demostrado en estudios experimentales con células de cáncer de mama, la capacidad de la melatonina de inhibir la invasión tumoral y las metástasis ⁶⁰. Más recientemente se demostró que la invasión de las células tumorales se reducía entre 65 y 85% con la administración de melatonina y que estos efectos eran mediatizados por la sobreexpresión del receptor de melatonina MT1³³.

Para que los tumores infiltren los tejidos vecinos se requiere que las células tumorales secreten enzimas proteolíticas como las metaloproteinasas, para la digestión de la matriz extracelular. Estudios recientes sugieren que uno de los mecanismos por los que la melatonina actúa sobre la invasión tumoral es la modulación de las metaloproteinasas^61,62. Los microfilamentos son estructuras muy importantes en el esqueleto de las células epiteliales y en la adhesión celular. Los microfilamentos son los responsables de que la célula adopte una forma polihédrica que es muy importante para actuar como barrera impermeable al agua. La melatonina actúa como modulador de los microfilamentos del esqueleto celular tanto en las células normales como en las células malignas. Se ha demostrado que la melatonina es capaz de cambiar el fenotipo de microfilamentos de las células de cáncer de mama invasoras a un fenotipo de microfilamentos típico de las células sin capacidad para migrar y producir metástasis⁶³.

2- Evidencias clínicas.

Varios estudios clínicos han mostrado que los niveles plasmáticos de melatonina se encuentran disminuidos en los pacientes con varios tipos de tumores como mama, próstata, útero, colon y recto, pulmón, etc^64-65. Aunque la melatonina se utilizó por primera vez como agente antitumoral en 1963, no fue hasta 1999 en que se presentaron los resultados de un estudio con 250 pacientes con tumores metastáticos (pulmón, mama, tubo digestivo, cabeza y cuello) que habían recibido tratamiento con quimioterapia sola (126 casos) o quimioterapia mas melatonina (124 casos), 20 mg al anochecer por vía oral comenzada 7 días antes del inicio de la quimioterapia y continuada hasta la progresión de la enfermedad⁶⁶. Tras un año de tratamiento, los pacientes tratados con quimioterapia mas melatonina mostraron mayor sobrevida que los que recibieron melatonina sola⁶⁶. Además los pacientes que recibieron tratamiento combinado mostraron menor incidencia de efectos secundarios a nivel cardíaco, neurológico o hematológico.

En otro estudio con pacientes con cáncer de pulmón, el porcentaje de regresión del tumor y la sobrevida a 5 años era significativamente más elevada en los pacientes tratados con quimioterapia y melatonina⁶⁷. Ningún paciente tratado con quimioterapia sola estaba vivo tras 2 años mientras que tras 5 años, 6% de los tratados con quimioterapia y melatonina se encontraban vivos⁶⁷.

Sánchez Barceló et al recopilaron 20 estudios clínicos publicados que analizaban el tratamiento con melatonina de varios tumores (pulmón, colorectal, próstata, mama, renal, leucemia, tiroides⁶⁸. En carcinoma colorectal metastático que había progresado tras el tratamiento inicial con quimioterapia, la asociación de melatonina e irinotecan produjo 36% de recidivas parciales y 50% de enfermedad estable, frente a 12% de respuestas parciales y 12% de estabilización de la enfermedad en los pacientes tratados con irinotecan solo⁶⁹. En otro estudio la asociación de interleucina-2 (IL-2) y melatonina produjo respuesta parcial en 12% de los pacientes con cáncer colorectal metastático que habían fracasado al tratamiento inicial con quimioterapia⁷⁰. En 3 estudios en pacientes con cáncer de pulmón avanzado o metastático tratados con quimioterapia (cisplatino y etopósido) sola o asociada a melatonina (20 mg cada dia al oscurecer), se observó mayor respuesta en los tratados con la asociación de quimioterapia y melatonina^71-73. El porcentaje de regresión del tumor y la sobrevida a dos años fue superior en el tratamiento combinado. En uno de los estudios se observó regresión completa y regresión parcial en 3% y 30% respectivamente de los pacientes tratados con quimioterapia y melatonina, mientras que en los tratados con quimioterapia sola no se observó regresión completa y se observó regresión parcial de la enfermedad solo en 17% de los casos⁷¹. Además los pacientes tratados con melatonina presentaron menor incidencia de efectos secundarios por la quimioterapia (neurotoxicidad y trombopenia). En un estudio con 30 pacientes con cáncer renal metastático, la asociación de interleucina 2 (IL-2), morfina por vía oral y melatonina (20 mg cada día al oscurecer) fue superior a la asociación de IL-2 y morfina⁷⁴. El porcentaje de respuestas parciales en los pacientes tratados con IL-2 y morfina fue significativamente inferior que en los que se asoció melatonina. La sobrevida a 3 años también fue mayor en los pacientes que recibieron melatonina. En un estudio en pacientes con carcinoma de pulmón metastático, 50 casos recibieron tratamiento con quimioterapia (cisplatino y gemcitabina) asociado a melatonina (20 mg por día al anochecer) mientras que 100 casos recibieron tratamiento solo con cisplatino y gemcitabina⁷⁵. La respuesta fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron quimioterapia más melatonina (42%) frente a los que recibieron quimioterapia sola (24%). La regresión tumoral objetiva fue significativamente mayor en los pacientes que además de recibir quimioterapia y melatonina y que además tenían creencias religiosas⁷⁵.

Seely et al revisaron 7 bases de datos hasta Febrero de 2010 encontrando 21 ensayos clínicos aleatorizados en los que se utilizaba melatonina asociada a quimioterapia o radioterapia como tratamiento de tumores sólidos con o sin metástasis⁷⁶. Se analizaron 3697 pacientes con cáncer de mama, colorrectal, pulmón, riñón, hígado y glioblastomas. Se observó que los pacientes que habían recibido melatonina tenían menor riesgo de mortalidad a un año y mayor probabilidad de respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad que los pacientes que no habían recibido melatonina. Además, los pacientes que habían recibido melatonina mostraron menor incidencia de efectos adversos producidos por la quimioterapia o la radioterapia (náuseas y vómitos, astenia, leucopenia, trombopenia e hipotensión) que los pacientes que no habían sido tratados con melatonina.

Wang et al revisaron las bases de datos hasta Noviembre de 2011 encontrando 8 ensayos clínicos aleatorizados y controlados de pacientes con tumores sólidos en los que se utilizó melatonina con quimioterapia o radioterapia⁷⁷. Los estudios incluían 760 pacientes. La asociación de melatonina mostró respuesta objetiva (completa + parcial) en 33% de los casos, frente a 17% en los que no habían recibido melatonina. La incidencia de efectos adversos por la radioterapia o quimioterapia fue menor con melatonina; trombopenia (2,2% versus 19,7%), neurotoxicidad (2,5% versus 15,2%) y fatiga (17,2% versus 49,1%).

Melatonina y cáncer de próstata

Los efectos inhibitorios de la melatonina sobre los tumores producidos en ratones con células de cáncer de próstata hormono-sensible (Dunning R 3327) fueron demostrados en 1988 ⁷⁸. Posteriormente se observó que los efectos antitumorales de la melatonina se acentuaban si se asociaba con castración en ratones implantados con células de cáncer de próstata LNCaP hormono sensible pero no era efectiva en ratones implantados con células de cáncer de próstata hormono resistentes (PC3 y DU-145)⁷⁹. El mecanismo de acción del efecto antiproliferativo de la melatonina es mediado por el receptor ML1, presente en las células LNCaP pero defectuoso en las células PC3 y DU-145. En otros estudios realizados recientemente se ha observado que la melatonina también posee efectos antiproliferativos en células de cáncer de próstata hormono resistentes (PC3 y 22Rv1)^80,81. Los efectos antiproliferativos fueron bloqueados por luzindole, antagonista no selectivo de los receptores de melatonina MT1 y MT2, pero no fueron bloqueados por un antagonista selectivo de MT2 (4-fenil-2-propionamidotetraline). Estos resultados sugieren que los efectos antiproliferativos de la melatonina en el cáncer de próstata son mediados exclusivamente por el receptor MT1. Además se ha demostrado que la melatonina reduce el número de células de cáncer de próstata y que detiene la progresión del ciclo celular tanto en células hormono-sensibles como en células hormono-independientes y que estos efectos no son mediados por los receptores MT1 y MT2⁸⁰.

En dosis farmacológicas se ha demostrado que la melatonina posee efectos anti-angiogénesis en las células de cáncer de próstata ya que inhibe la expresión del factor inducible por hipoxia 1-a (HIF-1a) tanto en presencia de concentraciones normales de oxígeno (normóxicas) como en condiciones de hipoxia. Estos efectos se observaron tanto en células hormono-sensibles (LNCaP) como en células hormono-independientes (PC3 y DU-145)⁸².

Otro de los efectos antitumorales de la melatonina sobre las células de cáncer de próstata es a través de activación de la apoptosis. Se ha demostrado que la muerte celular por apoptosis se produce por la activación de varios genes (p38, p53, p21) que a su vez transactivan proteínas pro-apoptóticas ^39,83. Además la melatonina reduce la respuesta de las proteínas anti apoptosis. Recientemente se ha demostrado que la melatonina ejerce efectos antiproliferativos al reducir la expresión del receptor de andrógenos en células de cáncer de próstata LNCaP, VCap y 22Rv1 lo que potencialmente podría utilizarse como estrategia para la quimioprevención del cáncer de próstata⁸⁴.

En varias patologías prostáticas como el cáncer, la neoplasia intraepitelial (PIN) e incluso la hiperplasia benigna (HBP) se ha demostrado alteración de algunos genes que codifican proteínas implicadas en la regulación de los ritmos circadianos⁸⁵. Así, la expresión de los genes Per2 y Clock se encuentran significativamente disminuidos, mientras que la expresión del gen BMAL1 está aumentada significativamente⁸⁵. Cuando se trataron células de cáncer de próstata con melatonina se observó el aumento de la expresión de los genes Per2 y Clock y la disminución de la expresión del gen BMAL1. La sobreexpresión de Per2 ocasionó detención del crecimiento y disminución de la viabilidad de las células malignas⁸⁵. Además se observó que la melatonina fue capaz de resincronizar los ritmos circadianos de las células malignas.

Recientemente se ha demostrado que uno de los miembros de la familia de las sirtuinas (SIRT1) actúa sobre los genes Clock y BMAL1 regulándolos⁸⁶. Ello ha llevado a postular que SIRT1 pueda ser de gran importancia en los tumores relacionados con la edad y que su modulación puede resincronizar a nivel celular el reloj biológico desregulado lo que tendría implicación en el tratamiento de diversos cánceres. SIRT1 se encuentra sobre-expresado en células de cáncer de próstata humano, mientras que la expresión es normal en el tejido prostático no maligno⁸⁷. La inhibición de SIRT1 produce detención del crecimiento de las células de cáncer de próstata, mientras que no afecta a las células prostáticas normales⁸⁸. La inhibición de SIRT1 también induce apoptosis en las células de cáncer de próstata⁸⁹.

El tratamiento de líneas celulares de cáncer de próstata con melatonina produjo inhibición de la actividad de la proteína de SIRT1 lo que llevó a una disminución significativa de la proliferación de las células malignas, pero no de las células normales⁹⁰. Cuando se trató con melatonina por vía oral ratones transgénicos a los que se les habían implantado cánceres de próstata se observó descenso de SIRT1 y disminución de la tumorgénesis⁹⁰.

Varios estudios epidemiológicos han mostrado que los individuos que viven en el círculo polar ártico sometidos a largos períodos de oscuridad, al igual que los ciegos, presentan menor incidencia de cáncer de próstata^91,92. Por otro lado, se ha demostrado que los niveles plasmáticos de melatonina están disminuidos en los varones ancianos, coincidiendo con el incremento en la incidencia del cáncer de próstata⁹³. Además, los pacientes con cáncer de próstata presentan niveles de melatonina en sangre inferiores que los detectados en pacientes con hiperplasia benigna de próstata⁹⁴. Basándose en estos datos experimentales, se ha sugerido la utilización de melatonina en la prevención y tratamiento del cáncer de próstata⁹⁵.

En un paciente con cáncer de próstata hormono resistente, el tratamiento diario con 5 mg de melatonina a la hora 20, produjo estabilización del tumor y retrasó la progresión bioquímica de la enfermedad⁹⁶.En pacientes con carcinoma de próstata metastático que habían fracasado al tratamiento inicial con análogos de LH-RH, la asociación de melatonina (20 mg cada día al oscurecer) y un análogo de LH-RH produjo descenso significativo de las cifras de PSA (mayor de 50%) en 57% de las pacientes, normalización de las plaquetas en 3 de 5 pacientes con trombopenia y sobrevida mayor de 1 año en 64% de los casos⁹⁷.

Melatonina y radioterapia

Varios estudios han mostrado que la melatonina reduce la toxicidad de varios agentes quimioterápicos como el cisplatino, etopósido, antraciclinas y 5-fluoracilo. Se ha observado reducción estadísticamente significativa de la toxicidad neurológica, renal, cardíaca y de la médula ósea^98-103. Del mismo modo, las células expuestas a radiaciones ionizantes y melatonina presentan menor número de alteraciones genéticas comparadas con las células expuestas solamente a radiación¹⁰⁴. La radiación rompe la estructura química de las moléculas produciendo radicales libres que reaccionan inmediatamente con las moléculas de la vecindad produciendo daño oxidativo. Se considera que el 60-70% del daño producido por la radiación en los tejidos se debe a los radicales libres y al daño oxidativo. Una parte muy importante de ese daño se produce sobre la estructura del ADN¹⁰⁵. La melatonina es un potente antioxidante que ejerce una triple acción: a- captando directamente los radicales libres, b- incrementando la actividad de las enzimas antioxidativas (superoxido dismutasa, glutatión peroxidada,etc,) y c- disminuyendo la actividad de las enzimas pro-oxidativas¹⁰⁶. Se ha demostrrado que para ser efectiva contra los efectos de la radiación, la melatonina debe estar en el interior de la célula en el momento de la irradiación, por lo que se debe administrar antes de la sesión de radioterapia.

Estudios clínicos con melatonina

En el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos se han registrado 142 ensayos clínicos en los que se estudian los efectos de la melatonina en diferentes situaciones clínicas¹⁰⁷. En 10 de los 142 estudios clínicos se analizan pacientes con cáncer. En cuatro estudios en pacientes con cáncer de mama se valora la melatonina para el tratamiento de los disturbios del sueño. En un estudio en pacientes con cáncer de pulmón se analizan los efectos de la melatonina en la prevención de la recidiva y la mortalidad. En un estudio se analizan pacientes con metástasis cerebrales y en otro se analizan pacientes con cáncer cerebral primario. En dos estudios se tratan pacientes con caquexia por cáncer avanzado y en el estudio restante los pacientes tratados presentan fatiga por cáncer avanzado.

Conclusiones

El aumento en la incidencia de diferentes cánceres, así como el descenso de la inmunidad al aumentar la edad de los individuos, ha llevado a la búsqueda de sustancias que estimulen el sistema inmunitario. La melatonina ha mostrado su utilidad para incrementar efectivamente las funciones inmunes tanto en animales como en humanos. Las alteraciones en los ritmos circadianos también son factores de riesgo para el desarrollo de tumores. El tratamiento con melatonina, actuando a nivel celular sobre los genes implicados en el reloj circadiano, ha resincronizado los ritmos alterados lo que puede ser potencialmente terapéutica en varios tumores.

La capacidad de la melatonina de neutralizar radicales libres puede explicar en parte la posibilidad de reducir la carcinogénesis y la inhibición del crecimiento de varios tipos de tumores. Otros efectos antitumorales de la melatonina, demostrados in vivo e in vitro son: modulación del ciclo celular, diferenciación celular, inducción de apoptosis, inhibición de la actividad de la telomerasa, bloqueo de la angiogénesis y de la invasión tumoral y regulación del ritmo circadiano del organismo. Por otro lado, la melatonina es la única molécula con propiedades tanto sobre el receptor de estrógenos como sobre las enzimas que participan en la síntesis de los estrógenos lo que le confiere ventajas potenciales en el tratamiento de los tumores hormono dependientes. La baja toxicidad de la melatonina junto a los efectos antitumorales demostrados hace de la melatonina una molécula de gran interés en el tratamiento de tumores por lo que se necesitan mas estudios clínicos para confirmar los resultados obtenidos en estudios experimentales. La reducción de la toxicidad de los tratamientos oncológicos (quimiterapia y radioterapia) es otro de las aplicaciones de la melatonina que requieren la realización de más estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados y doble ciego. Finalmente, aunque se están realizando muchos ensayos clínicos con melatonina, los potenciales efectos terapéuticos en tumores aún no han sido ampliamente investigados.

Bibliografía

1- Malhotra S, Sawhney G, Pandhi P. The therapeutic potential of melatonin: A review of the science. MedGenMed 2004; 6: 46.

2- Foster RG, Hankins MW. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-51.

3- Reiter RJ. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr Rev 1991; 12: 151-80.

4- Reiter RJ, Tan DX, Fuentes-Broto L. Melatonin: a multitasking molecule. Prog Brain Res 2010; 181: 127-51.

5- Stevens RG, Blask DE, Brainard GC et al. Meeting report: The role of environmental lighting and circadian disruption in cancer and other diseases. Environ Health Perspect 2007; 115: 1357-62.

6- Srinivasen V, Pandi-Perumal SR, Brzezinski A, et al. Melatonin, inmune function and cancer. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2011; 5: 109-23.

7- Esquifino AI, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP. Circadian organization of the inmune response: A role for melatonin. Clin Appl Immunolol Rev 2004: 4: 423-33.

8- Miller SC, Pandi PRS, Esquifino AI, et al. The role of melatonin in immuno-enhancement: potential application in cancer. Int J Exp Pathol 2006; 87: 81–7.

9- Akerstedt T, Froberg JE, Friberg Y, Wetterberg L. Melatonin excretion, body temperature and subjective arousal during 64 hours of sleep deprivation. Psychoneuroendocrinology 1979; 4: 219-25.

10- Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, et al. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality: The ohasama study. Am J Hypertens 1997; 10: 1201-7.

11- Aesbach D, Sher I, Postolache TT, et al. A Larger biological night in long sleepers than in short sleepers. J Clin Endocrinolol Metab 2003; 88: 26-30.

12- Verkasalo PK, Lillberg K, Stevens RG et al. Sleep duration and breast cancer: a prospective study. Cancer Res 2005; 65: 9595-9606.

13- Pinheiro SP, Schernhammer ES, Tworoger SS, Michels KB. A prospective study on duration of sleep and incidence of breast cancer in a large cohort of women. Cancer Res 2006; 66: 5521-25.

14- Kakizaki M, Inoue K, Kuriyama S, et al. Sleep duration and prostate cancer: the Ohsaki Cohort Study. Br J Cancer 2008; 99: 176-8.

15- Blask DE. Melatonin, sleep disturbance and cancer risk. Sleep Med Rev 2009;13:257-64.

16- Morgenthaler TI, Lee-Chiong T, Alessi C, et al. Standards of practice committee of the american acedemy of sleep medicine: Practice parameters for the clinical evaluation and treatment of circadian rhythm sleep disorders. Sleep 2007; 30: 1445-59.

17- Wasdell MB, Jan JE, Bomben MM, et al. A randomized placebo-controlled trial of controlled release melatonin treatment of delayed sleep phase syndrome and impaired sleep maintenance in children with neurodevelopmental disabilities. J Pineal Res 2008; 44: 57-64.

18- Reiter RJ, Tan DX, Manchester LC, Qi W. Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species: a review of the evidence. Cell Biochem Biophys. 2001; 34: 237-56.

19- Reiter RJ, paredes SD, Korkmaz A, et al. Melatonin combats molecular terrorism at the mitocondrial level. Interdisc Toxicol 2008; 1: 137-40.

20- Reiter RJ, Cabrera J, Sainz RM, et al. Melatonin as a pharmacological agent against neuronal loss in experimental models of Huntington´s disease, Alzheimer´s disease and parkinsonism. Ann N Y Acad Sci. 1999; 890: 471-85.

21- Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, et al. Melatonin: an established antioxidant worthy of use in clinical trials. Mol Med 2009; 15: 43-50.

22- Reiter RJ, Tan DX, Erren TC et al. Light-mediated perturbations of circadian timing and cancer risk: a mechanistic analysis. Integr Cancer Ther 2009; 8: 354-60.

23- Straif K, Baan R, Grosse Y et al. Carcinogenicity of shift-work, painting and fire-fighting. Lancet Oncol 2007; 8: 1065-6.

24- Kloog I, Haim A, Stevens RG et al. Light at night codistributes with incident breast but not lung cancer in the female population of Israel. Chronobiol Intl 2008; 25: 65-81.

25- Bartsch C, Bartsch H, Peschke E. Light, melatonin and cancer: current results and future perspectives. Biol Rhythm Res 2009; 40: 17.-35.

26- Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT, et al. Melatonin-depleted blood from premenopausal women exposed to light at night stimulates growth of human breast cancer xenografts in nude rats. Cancer Res 2005; 65: 11174-84.

27- Bartsch C, Bartsch H. The anti-tumor activity of pineal melatonin and cancer enhancing life styles in industrialized societies. Cancer Causes Control 2006; 17: 559-71.

28- Alpert M, Carome E, Kubulins V, Hansler R. Nighttime use of special spectacles or light bulbs that blocks blue light may reduce the risk of cancer. Med Hyphoteses 2009; 73: 324-5.

29- Mediavilla MD, Sánchez Barceló EJ, Tan DX, et al. Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin. Curr Med Chem 2010; 17:4462-81.

30- Cohen M, Lippman M, Chabner B. Role of pineal gland in aetiology and treatment of breast cancer. Lancet 1978; 2: 814-6.

31- Jung B, Ahmad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res 2006; 20: 9789-93.

32- Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer. A systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. J Pineal Res 2005; 39: 360-6.

33- Hill SM, Frasch T, Xiang S, et al. Molecular mechanisms of melatonin anticancer effects. Integr Cancer Ther 2009; 8: 337-46.

34- Bartsch C, Bartsch H, Karasek M. Melatonin in clinical oncology. Neuro Endocrinol lett 2002; 1: 30-8.

35- Dziegiel P, Podhorska-Okolow M, Zabel M. Melatonin: adjuvant therapy of malignant tumors. Med Sci Monit 2008; 14: RA64-70.

36- Sanchez-Barceló EJ, Cos S, Fernandez R, Mediavilla MD. Melatonin and mammary cancer: a short review. Endocr Relat Cancer. 2003; 10: 153-9.

37- Mediavilla MD, Cos S, Sanchez-Barceló EJ. Melatonin increases p53 and p21WAF1 expression in MCF-7 human breast cancer cells in Vitro. Life Sci 1999; 65: 415-20.

38- Sainz RM, Mayo JC, Rodriguez C, et al. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells. Cell Mol Life Sci 2003; 60: 1407-26.

39- Joo SS, Yoo YM. Melatonin induces apoptotic death in LNCaP cells via p38 and JNK pathways: therapeutic implications for prostate cancer. J Pineal Res 2009; 47: 8-14.

40- Cos S, Mediavilla MD, Fernandez R, et al. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? J Pineal Res 2002; 32: 90-6.

41- Casado-Zapico S, Rodriguez-Blanco J, García-Santos G, et al. Synergistic antitumor effect of melatonin with several chemotherapeutic drugs on human Ewing sarcoma cancer cells: potentiation of the extrinsic apoptotic pathway. J pineal Res 2010; 48: 72-80.

42- Shay JW, Bachetti S. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur J Cancer 1997; 33: 787-91.

43- León-Blanco MM, Guerrero JM, Reiter RJ, et al. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro. J Pineal Res 2003; 35: 204-11.

44- Cos S, Martínez Campa C, Madiavilla MD, et al. Melatonin modulates aromatase activity in MCF-7 human breast cancer cells. J Pineal Res 2005; 38: 136-42.

45- González A, Cos S, Martínez-Campa C, et al. Selective estrogen enzyme modulator actions of melatonin in human breast cancer cells. J Pineal Res 2008; 45: 86-92.

46- González A, Martínez Campa C, Mediavilla MD, et al. Effects of MT1 melatonin receptor overexpression on the aromatase-suppressive effects of melatonin in MCF-7 human breast cabcer cells. Oncol Rep 2007; 17: 947-53.

47- Harris AL. Hypoxia – A key regulatory factor in tumor growth. Nat Rev Cancer 2002; 2: 38-47.

48- Shannon AM, Bouchier-Hayes DJ, Condron CM, Toomey D. Tumor hypoxia, chemotherapeutic resistance and hypoxia-related therapies. Cancer Treat Rev 2003; 29: 297-307.

49- Dai M, Cui P, Yu M, et al. Melatonin modulates the expression of VEGF and HIF-1 alpha induced by CoC12 in cultured cancer cells. J Pineal Res 2008; 44: 121-26.

50- Lissoni P, Rovelli F, Malugani F, et al. Anti-angiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients. Neuro Endocrinol Lett 2001; 22: 45-7.

51- Park SY, Jang WJ, Yi EV, et al. Melatonin suppresses tumor angiogenesis by inhibiting HIF-1 alpha stabilization under hypoxia. J Pineal Res 2010; 48:178-84.

52- Cui P, Yu M, Peng X, et al. Melatonin prevents human pancreatic carcinoma cell PANC-1-induced human umbilical vein endothelial cell proliferation and migration by inhibiting vascular endothelial growth factor expression. J Pineal Res 2012; 52: 236-43.

53- Cho SY, Lee HJ, Jeong SJ, et al. Sphingosine kinase 1 pathway is involved in melatonin-induced HIF-1a inactivation in hypoxic PC-3 prostate cancer cells. J Pineal Res 2011; 51: 87-93.

54- French KJ; Upson JJ; Keller SN, et al. Antitumor activity of sphingosine kinase inhibitors. J Pharmacol Exp Ther 2006; 31: 596-603.

55- Sánchez-Barceló EJ, Cos S, Mediavilla D et al. Melatonin-estrogen interactions in breast cancer. J Pineal Res 2005; 38: 217-22.

56- Cos S, González A, Martínez Campa C, et al. Estrogen-signaling pathway: a link between breast cancer and melatonin oncostatic actions. Cancer Detect Prev 2006; 30: 118-28.

57- Molis TM, Spriggs LL, Hill SM. Modulation of estrogen receptor mRNA expression by melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. Mol Endocrinol 1994; 8: 1681-90.

58- Lawson NO, Wee BE, Blask DE, et al. Melatonin decreases estrogen receptor expression in the medial preoptic area of inbred (LSH/Ss/Lak) golden hamsters. Biol Reprod 1992; 47: 1082-90.

59- Ram PT, Day J, Yuan L, et al. Involvement of the MT1 melatonin receptor in human breast cancer. Cancer Lett 2002; 179: 141-50.

60- Cos S, Fernández R, Güémes A, Sanchez-Barceló EJ. Influence of melatonin on invasive and metastatic properties of MCF-7 human breast cancer cells. Cancer Res 1998; 58: 4389-90.

61- Swaemakar S, Paul S, Singh LP, Reiter RJ. Matrix metalloproteinases in health and disease: regulation by melatonin. J Pineal Res 2011; 50: 8-20.

62- Mao L, Yuan L, Slakey LM, et al. Inhibition of breast cancer cell invasion by melatonin is mediated through regulation of the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway. Breast Cancer Res 2010: 12: R107.

63- Benítez-King G, Soto-Vega E, Ramírez-Rodríguez G. Melatonin modulates microfilament phenotypes in epithelial cells: implications for adhesion and inhibition of cancer cell migration. Histol Histopatol 2009; 789-99.

64- Mazzoccoli G, Caraghi S, De Cata A, et al. Melatonin and cortisol serum levels in lung cancer patients at differents stages of disease. Med Sci Monit 2005; 11: CR284-88.

65- Karasek M, Pawlikowski M. Pineal gland melatonin and cancer. NEL review. Neuro Endocrinol Lett 1999; 20: 139-44.

66- Lissoni P, Barni S, Mandala M, et al. Decreased toxicity and increased efficacy of cancer chemotherapy using the pineal hormone melatonin in metastatic solid tumour patients with poor clinical status. Eur J cancer 1999; 35: 1688-92.

67- Lissoni P, Chilelli M, Villa S, et al. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J Pineal Res 2003: 35: 12-25.

68- Sánchez-Barceló EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Curr Med Chem 2010; 17: 2070-95.

69- Cerea G, Vaghi M, Ardizzoia A, Villa S, el al. Biomodulation of cancer chemotherapy for metastatic colorrectal cancer: a randomized study of weekly low-dose irinotecan alone versus irinotecan plus the oncostatic pineal hormone melatonin in metastatic colorectal cancer patients progressing on 5-fluoracil-containing combinations- Anti Cancer Res 2003; 23: 1951-54.

70- Barni S, Lissoni P, Cazzaniga M, et al. A randomized study of low-dose subcutaneous interleukin-2 plus melatonin versus supportive care alone in metastatic colorectal cancer patients progressing under 5-fluoracil and folates. Oncology 1995; 52: 243-45.

71- Lissoni P, Paolorossi F, Ardizzoia A, et al. A Randomized study of chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin, etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non small cell lung cancer patients in a poor clinical state. J Pineal Res 1997; 23: 15-19.

72- Lissoni P, Biochemotherapy with immunomodulating pineal hormones other than melatonin: 5-methoxytryptamine as a new oncostatic pineal agent. Pathol Bio (Paris) 2007; 55: 198-200.

73- Lissoni P, Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms. Pathol Bio (Paris) 2007; 55: 201-04.

74- Lissoni P, Mandala M, Brivio F. Abrogation of the negative influence of opioids on IL-2 inmunotherapy of renal cell cancer by melatonin. Eur Urol 2000; 38: 115-18.

75- Messina G, Lissoni P, Marchiori P, et al. Enhancement of the efficacy of cancer chemotherapy by the pineal hormone melatonin and its relation with the psychospiritual status of cancer patients. J Res Med Sci 2010; 15: 225-8.

76- Seely D, Wu P, Fritz H, et al. Melatonin as Adjuvant Cancer Care With and Without Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Integr Cancer Ther 2011; Oct 21 (Epub ahead of print).

77- Wang YM, Jin BZ, Ai F, et al. The efficacy and safety of melatonin in concurrent chemotherapy or radiotherapy for solid tumors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol (en prensa).

78- Buzzell GR. Studies on the effects of the pineal hormone melatonin on an androgen-insensitive rat prostatic adenocarcinoma, the Dunning R 3327 HIF tumor. J Neural Transm 1988; 72: 131-40.

79- Siu SW, Lau KW, Tam PC, Shiu SY. Melatonin and prostate cancer cell proliferation: interplay with castration, epidermal growth factor, and androgen sensitivity. Prostate 2002; 52: 106-22.

80- Sainz RM, Mayo JC, Tan DX, et al. Melatonin reduces prostate cancer cell growth leading to neuroendocrine differentiation via a receptor and PKA independent mechanism. Prostate 2005; 63: 29-43.

81- Tam CW, Mo CW, Yao KM, Shiu SY. Signaling mechanisms of melatonin in antiproliferation of hormone refractory 22Rv1 human prostate cancer cells: implications for prostate cancer. J Pineal Res 2007; 42: 191-202.

82- Park JW, Hwang MS, Suh SI, Baek WK. Melatonin down-regulates HIF-1 alpha expression through inhibition of protein translation in prostate cancer cells. J Pineal Res 2009; 46: 415-21.

83- Kim CH, Yoo YM. Melatonin induces apoptotic cell death via p53 in LNCaP cells. Korean J Physiol Pharmacol 2010; 14: 365-69.

84- Tam CW, Shiu SY. Functional interplay between melatonin receptor-mediated antiproliferative signalling and androgen receptor signalling in human prostate ephitelial cells: potential implications for therapeutic strategies against prostate cancer. J Pineal Res 2011; 51: 297-312.

85- Jung-Hynes B, Huang W, Reiter RJ, Ahmad N. Melatonin resynchronizes dysregulated circadian rhythm circuity in human prostate cancer cells. J Pineal Res 2010; 49: 60-8.

86- Asher G, Gatfield D, Stratmann M, et al. SIRT1 regulates circadian clock gene expression through PER2 deacetylation. Cell 2008; 134: 317-28.

87- Jung-Hynes B, Nihal M, Zhong W et al. Role of sirtuin histone deacetylase SIRT1 in prostate cancer management via its inhibition? J Biol Chem 2009; 284: 3823-32.

88- Jung-Hynes B, Ahmad N. SIRT1 controls circadian clock circuitry and promotes cell survival: a connection with age-related neoplasms. FASEB J 2009; 23: 2803-09.

89- Jung-Hynes B, Reiter RJ, Ahmad. Sirtuins, melatonin and circadian rhythms: building a bridge between aging and cancer. J Pineal Res 2010; 48: 9-19.

90- Jung-Hynes B, Schmit TL, Reagan-Shaw SR, et al. Melatonin, a novel Sirt1 inhibitor, imparts antiproliferative effects against prostate cancer in vitro in culture and in vivo in TRAMP model. J Pineal Res 2011; 50: 140-9.

91- Dewailly E, Mulvad G, Pedersen HS, et al. Inuit are protected against prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 926-27.

92- Feychting M, Öesterlund B, Ahlbom A. Reduced cancer incidence among the blind. Epidemiology 1988; 490-94.

93- Sack RL, Lewy AJ, Erb DL, et al. Human melatonin production decrease with age. J Pineal Res 1986; 3: 379-88.

94- Bartsch C, Bartsch H, Schmidt A, et al. Melatonin and 6-sulfatoxymelatonin circadian rhythms in serum and urine of primary prostate cancer patients¸evidence for reduced pineal activity and relevance of urinary determinations. Clin Chim Acta 1992; 209: 153-67.

95- Shiu SYW. Towards rational and evidence-based use of melatonin in prostate cancer prevention and treatment. J Pineal Res 2007; 43: 1-9.

96- Shiu S, Law IC, Lau KW, et al. Melatonin slowed the early biochemical progression of hormone refractory prostate cancer in a patient whose prostate tumor tissue expressed MT1 receptor subtype. J Pineal Res 2003; 35: 177-82.

97- Lissoni P, Cazzaniga M, Tancini G, et al. Reversal of clinical resistance to LHRH analogue in metastatic prostate cancer by the pineal hormone melatonin: efficacy of LHRH analogue plus melatonin in patients progressing on LHRH analogue alone. Eur Urol 1997; 31: 178-81.

98- Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, et al. A randomized study with the pineal hormone melatonin versus supportive care alone in patients with brain metastases due to solid neoplasms. Cancer 1994; 73: 699-701.

99- Lissoni P, Barni S, Meregalli S, el al. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen alone. Br J Cancer 1995; 71: 854-56.

100- Lissoni P, Brivio O, Brivio F et al. Adjuvant therapy with the pineal hormone melatonin in patients with lymph node relapse due to malignant melanoma. J pineal Res 1996; 21: 239-42.

101- Dziegiel P, Jethon Z, Suder E, et al. Role of exogenous melatonin in reducing the cardiotoxic effect of daunorubicin and doxorubicin in the rat. Exp Toxic Pathol 2002; 53: 433-39.

102- Hara M, Yoshida M Nishijima H, et al. Melatonin, a pineal secretory product with antioxidant properties, protects against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. J Pineal Res 2001; 30: 129-38.

103- Nahleh Z, Pruemer J, Lafollette J, Sweany S. Melatonin, a promising role in taxane-related neuropathy. Clin Med Insights Oncol 2010; 4: 35-41.

104- Vijayalaxmi, Reiter RJ, Meltz ML. Melatonin protects human blood lyphocytes from radiation-induced chromosome damage. Mutat Res 1995; 346: 23-31.

105- Vijayalaxmi, Reiter RJ, Tan DX, et al. Melatonin as a radioprotective agent; a review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2004; 59: 639-53.

106- Shirazi A, Ghobadi G, Ghazi_Khansari. A radiobiological review on melatonin: a novel radioprotector. J Radiat Res. 2007; 48: 263-72.

107. www.clinicaltrials.gov. Consultado el 19-03-2012.