Antioxidantes y cáncer

Autor: Dr. Gilberto Chéchile. Instituto Médico Tecnológico e Instituto de Enfermedades Prostáticas. Barcelona

Introducción

Fecha de publicación: 17-08-2009
Autor: Dr. Gilberto Chéchile. Instituto Médico Tecnológico e Instituto de Enfermedades Prostáticas. Barcelona

Introducción

En los últimos años, la teoría que establece que existe una relación entre el estrés oxidativo y la aparición de enfermedades crónicas como el cáncer, aterosclerosis, enfermedad de Parkinson, Alzheimer o incluso con el envejecimiento ha ganado mucha aceptación. Esta teoría sugiere que el aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) como son los radicales libres y los peróxidos dañan a todos los componentes de la célula incluyendo el ADN, las proteínas y los lípidos¹ . Investigaciones recientes sugieren que los radicales libres dependientes del oxígeno son solo el escalón inicial en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades crónicas y en los mecanismos del envejecimiento. Se ha observado que el aumento del oxido nítrico (NO) y de la familia de la sintetasa de óxido nítrico (NOS) asociado a un exceso en la producción de O₂.- produce la formación de elevados niveles de peroxinitrito (ONOO-)². Una vez formado el ONOO- puede actuar a través de dos mecanismos diferentes. En primer lugar el OONO- produce efectos tóxicos directos que producen peroxidación de los lípidos, oxidación de las proteínas y daños en el ADN. El segundo mecanismo produce la inducción de varios factores de transcripción, incluyendo el factor nuclear kappa B (NF-kB) y el activador de proteína-1 (AP-1), llevando a la inflamación crónica inducida por citoquinas. Como resultado de este último mecanismo, el estrés nitrooxidativo se transforma en un proceso inflamatorio ya que estas citoquinas extienden el mensaje inflamatorio a través de la circulación por lo que se continúa produciendo daño en las células (por ejemplo disfunción de las células endoteliales)³.

Ni el O₂.- ni el NO son particularmente tóxicos per se ya que existen procesos muy eficientes que minimizan su acumulación⁴. El O₂.- es retirado rápidamente por la enzima superoxido dismutasa (SOD), localizándose la isoenzima de esta molécula en la mitocondria, el citoplasma y en el compartimiento extracelular. El NO normalmente es retirado rápidamente por su difusión a través de los tejidos en los eritrocitos donde por reacción con la oxihemoglobina se convierte en nitrato. Este proceso limita la vida media biológica del NO in vivo a menos de un segundo. Sin embargo, cuando tanto el O₂.- como el NO son generados muy cerca uno de otro, se combinan espontáneamente para formar ONOO- que inhibe la superoxido dismutasa. Se ha demostrado que el NO per se no produce roturas en las cadenas de ADN in vitro, mientras que la exposición de ADN al ONOO- o al NO mas O₂.- genera roturas en las cadena de ADN⁵. Por otro lado, el ONOO- inactiva varias enzimas que son muy importantes en la reparación del ADN dañado. Por todos estos efectos, ONOO- induce apoptosis si la oxidación es moderada o necrosis celular si el estrés oxidativo es severo⁶. El desarrollo del cáncer puede ser asociado con el daño oxidativo del ADN, de los lípidos y de las proteínas. El daño oxidativo a las células puede ser causado por numerosos factores incluyendo la luz ultravioleta, carcinógenos, y radicales libres. El daño oxidativo del ADN es uno de los principales mecanismos en la producción de mutación de los genes que modifican su expresión y la regulación celular.

Antioxidantes

Los antioxidantes son moléculas capaces de retardar o prevenir la oxidación de otras moléculas. Actúan inhibiendo las reacciones de oxidación en cadena que producen daño celular retirando radicales libres e inhibiendo otras reacciones de oxidación oxidándose ellos mismos. Un número creciente de personas en Europa y hasta el 70% de los estadounidenses utilizan diariamente suplementos dietéticos, mas comúnmente vitaminas antioxidantes y suplementos minerales^7,8. Resultados epidemiológicos han mostrado que las personas que consumen una dieta rica en frutas y vegetales presentan menor riesgo de padecer diferentes tipos de cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurológicas⁹ y una menor mortalidad¹⁰, que las personas que consumen pocas frutas y verduras. Una de las hipótesis mas comunes sugiere que las vitaminas previenen el daño oxidativo que participa en la fisiopatología de muchas enfermedades crónicas y en el cáncer.

Vitaminas

Las vitaminas mas utilizadas en la prevención del cáncer son la vitamina A y su precursor el ß-caroteno, la vitamina C y la vitamina E. La idea que los procesos fisiopatológicos causados exclusivamente por los radicales libres derivados del oxígeno podrían presumiblemente ser contrarestados por antioxidantes convencionales como las vitaminas o las enzimas antioxidantes intracelulares es digna de investigación. Sin embargo, pese al elevado número de estudios observacionales sobre los efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes ya sean solas o combinadas en la prevención del cáncer, los resultados han sido contradictorios.

Miller et al ¹¹ realizaron un metanálisis de 19 ensayos clínicos que analizaban un total de 135.967 individuos tratados con altas dosis de vitamina E (= > 400 UI/d) sola o asociada a otras vitaminas y minerales y concluyeron que se elevaba la mortalidad por cualquier causa. Bardia et al¹² realizaron una revisión sistemática y un metanálisis de 12 ensayos clínicos con una población total de 104.196 participantes que habían sido tratados con vitaminas (A, E, C) solas o asociadas a otros antioxidantes (selenio, ß caroteno, etc) y observaron que no se reducía la incidencia total ni la mortalidad por cáncer. Solamente el selenio redujo la incidencia total de cáncer pero el efecto se demostró solo en los varones. También se observó reducción de la mortalidad por cáncer en los pacientes tratados con selenio. Dos revisiones similares realizadas por Coulter et al¹³ y por Huang el al¹⁴ no observaron efectividad en la prevención del cáncer en individuos tratados con suplementos de vitamina C o de vitamina E. Recientemente Bjelakovic et al¹⁵ identificaron 20 estudios clínicos randomizados con un total de 211.818 participantes que analizaban el ß caroteno (12 estudios), la vitamina A (4 estudios), la vitamina C (8 estudios), la vitamina E (10 estudios) y el selenio (9 estudios). Los autores no encontraron evidencias convincentes de que los suplementos vitamínicos prevenían la aparición de cáncer gastrointestinal. Por el contrario observaron un incremento de la mortalidad global con la utilización de ß caroteno en combinación con vitamina A y vitamina E. En 5 estudios se observó que el selenio parecía mostrar un efecto beneficioso significativo en la aparición de cáncer gastrointestinal. Investigadores del Physicians´ Health Study II que es un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo iniciado en 1997 y finalizado en 2007 que analizó 14.641 varones médicos en U.S.A. Los individuos recibieron 500 mg de vitamina C cada día y 400 UI de vitamina E días alternos. Tras un seguimiento medio de 8 años, los individuos tratados con vitaminas no mostraron ningún efecto en la incidencia de cáncer de próstata comparados con el placebo. Tampoco se observaron efectos significativos en cáncer colorrectal, cáncer de pulmón o cánceres en otros sitios¹⁶. Recientemente se han publicado los resultados del estudio SELECT que analizaba los efectos de vitamina E (400 UI/día) y selenio (200 microg/día) , solos o asociados y comparados con placebo en la prevención del cáncer de próstata o de otros sitios. Participaron 35.533 varones mayores de 50 años con PSA menor de 4 ng/ml y tacto rectal normal. Ni el selenio ni la vitamina E, solos o combinados fueron significativamente superiores a placebo para prevenir el cáncer de próstata en esta población de varones sanos¹⁷. En conclusión los suplementos con vitaminas no reducen ni la incidencia ni la mortalidad por cáncer. Los suplementos con ß caroteno podrían incrementar el riesgo a padecer cánceres relacionados con el tabaco así como la mortalidad y no deberían ser utilizados por los fumadores.

Catequinas del té verde

El té, obtenido por la infusión de las hojas de Camellia Sinensis es el segundo líquido mas consumido en el mundo solo superado por el agua. Dependiendo del proceso de elaboración se clasifica en té verde (no fermentado), té negro y rojo (fermentado) y oolong (parcialmente fermentado). La fermentación parcial o total de las hojas del té inactiva la enzima polifenol oxidasa que es la responsable de la conversión de los flavonoides en compuestos polifenólicos que colorean el té negro y le hace perder una parte importante de los polifenoles beneficiosos para la salud. Las catequinas son los principales flavonoides presentes en el té verde y las que se encuentran en mayor proporción son la epigallocatequina-3-gallate (EGCG) (59% aproximadamente de todas las catequinas, epigallocatequina (EGC) (19% aproximadamente), epicatequina-3-gallate (ECG) (14%) y epicatequina (EC) (6% aproximadamente).¹⁸ El té verde también contiene ácido gallico, cafeína y teofilina, vitaminas (B, C, E), aceites escenciales, minerales (Cr, Mn, Se, Zn) quercetin, kaempferol y myricetin

Efectos antioxidantes de las catequinas: Uno de los efectos mas estudiados de las catequinas es su papel como antioxidante. Se ha demostrado que EGCG reduce significativamente los niveles plasmáticos de los marcadores biológicos del daño oxidativo del ADN y de las proteínas como por ejemplo el 8-hidroxiguanosino producido por el daño del ADN.¹⁹ Las catequinas neutralizan los radicales libres en el organismo retirando las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno antes de que provoquen daño oxidativo a las células. Además bloquean la adhesión a las células de agentes extraños como las bacterias y los carcinógenos. Por otro lado, las catequinas previenen el daño celular oxidativo al inhibir enzimas con actividad de peroxidasa (pro-oxidante) como son la ciclooxigenasa, la xantino oxidasa y la lipooxigenasa.²⁰ Por último, las catequinas promueven enzimas antioxidantes como la superoxido dismutasa y la glutation-S-transferasa. El té verde tiene un contenido en catequinas muy superior al del té negro lo que hace que la capacidad antioxidante del mismo sea muy superior. Las catequinas poseen efectos sobre las células tumorales como son: detención del ciclo celular, anti-inflamación, subregulación de la telomerasa, inducción a la apoptosis, y anti-angiogénesis.²¹

Té verde en la prevención del cáncer: En www.pubmed.com se pueden encontrar más de 1200 artículos que estudian la relación entre el té verde y el cáncer. Existe una amplia evidencia en estudios in vitro y en modelos animales que muestran que el té verde protege contra la aparición de cáncer.²² La mayoría de los estudios poblacionales que examinan la asociación entre el consumo de té verde y el descenso en la aparición de cáncer se han realizado en países asiáticos dado que en Europa y Estados Unidos el consumo de té verde es muy bajo. En China, varios estudios retrospectivos han mostrado que los individuos que consumían té verde (tres o más tazas por día) presentaban una menor incidencia de cáncer de esófago, estómago, pulmón, páncreas, mama, próstata, ovario y recto^23-25. En estudios retrospectivos realizados en Japón, el consumo de té verde se asociaba con menor riesgo de desarrollar cáncer gástrico y colorectal²⁶. En lo que respecta a estudios prospectivos en Japón se ha observado que el consumo de té verde se asociaba con menor riesgo de desarrollar cáncer avanzado de próstata, sin demostrarse relación con el cáncer de próstata localizado²⁷. Otros estudios prospectivos realizados en Japón observaron disminución del riesgo de presentar cualquier tipo de cáncer 28, cáncer de mama²⁹ o de estómago³⁰. Por el contrario, también en Japón otros estudios no detectaron diferencias en la incidencia de cáncer de estómago, mama, próstata y colorrectal^31-34.

En metanálisis de estudios epidemiológicos, Sun el al³⁵, incluyeron 13 artículos que examinaban poblaciones en 8 países que consumían te verde o negro. En lo que respecta al té verde, los resultados combinados de 4 estudios indicaron un riesgo reducido de cáncer de mama en las mujeres con un gran consumo de té verde. Los mismos autores observaron resultados similares en un metanálisis de estudios, con una reducción de 18% en el riesgo a desarrollar cáncer colorectal³⁶. Arab y Il¨yasova³⁷, analizaron 30 artículos que examinaban las poblaciones de 12 países y ofrecían información sobre el consumo de té verde y té negro. Estos estudios no aportaron evidencias consistentes para mantener la teoría de que el té verde protege contra la aparición de cáncer.En un estudio prospectivo doble ciego controlado con placebo, Betuzzi et al³⁸ trataron 30 pacientes en los que se había diagnosticado PIN de alto grado (lesión pre-maligna de cáncer de próstata) con cápsulas de 200 mg de catequinas de té verde tres veces por día (600 mg) durante un año. Otros 30 pacientes que también presentaban PIN de alto grado, fueron tratados con placebo. Al cabo de un año, se realizó una biopsia de próstata a todos los casos observándose que solo un paciente en el grupo que había recibido las catequinas presentó cáncer de próstata (incidencia 3%), mientras que en el grupo que recibió placebo se detectó cáncer de próstata en 9 casos (incidencia 30%). A los dos años se realizó una actualización del seguimiento observándose que los porcentajes se mantenían pese a que los pacientes ya no consumían las catequinas³⁹.

Lamentablemente, los diferentes estudios que analizan el efecto del té verde en la prevención del cáncer no tienen en cuenta las diferentes variedades de té verde (Sencha, Matcha, Goikuro, etc), con diferentes concentraciones de catequinas cada una de ellas. Tampoco tienen en cuenta el tiempo de infusión (menos de 2 minutos frente a más de 5 minutos) o la temperatura a la que se consume (caliente frente a frío). En conclusión, el potencial del té verde como agente antitumoral es muy elevado dado su bajo coste, amplia disponibilidad y baja toxicidad. Aunque los datos obtenidos de los estudios in vitro y en modelos animales son prometedores, los estudios en humanos son discordantes.

Licopeno

Es un potente antioxidante de la familia de los carotenoides que se encuentra en elevadas concentraciones en los tomates, -a los que da el color rojo- y en los productos derivados. También se encuentra en pomelos y melones. Las actividades antioxidantes consisten en proteger el ADN, las membranas celulares y las proteínas del daño oxidativo⁴⁰. Otros posibles mecanismos son: efectos sobre las comunicaciones entre las células, funciones inmunitarias y en la metabolización de sustancias carcinógenas⁴¹. Como no es un nutriente esencial no existen recomendaciones sobre la cantidad de consumo diario aunque se sugiere el consumo de 5 medidas a la semana como parte de una dieta sana⁴².

En los últimos años, dos líneas de evidencia han apoyado el papel del licopeno en la prevención de algunos tumores especialmente el cáncer de próstata. En primer lugar se ha demostrado una importante actividad antioxidante del licopeno⁴⁰. Dado las relativamente elevadas concentraciones de licopeno en el suero de muchos individuos y el potencial rol del estrés oxidativo en la formación y progresión de los cánceres, se ha hipotetizado una actividad anticáncer del licopeno. En segundo lugar un número elevado de estudios epidemiológicos han sugerido que los individuos con una ingesta elevada de licopeno, obtenido fundamentalmente de productos del tomate procesado (salsa o pasta) presentan un menor riesgo a desarrollar cáncer de próstata⁴³. Se han realizado dos tipos de estudios, unos basados en el consumo de licopeno en la dieta y otros basados en mediciones de licopeno en plasma o suero. Los estudios basados en la dieta han sido o retrospectivos (caso control) en los cuales se comparan las diferencias en la dieta entre individuos con diagnóstico de cáncer frente a la dieta consumida por individuos sin cáncer (controles) o prospectivos (estudios de cohorte) en los cuales se analiza la dieta en individuos inicialmente sin cáncer y que son seguidos valorando la aparición de cáncer. Los estudios se han basado en el consumo de tomate, de sus productos o se ha estimado el consumo de licopeno basándose en el contenido de licopeno contenido en los alimentos. En estudios experimentales se ha observado que el licopeno reduce el crecimiento de células de cáncer de próstata. En otro estudio se demostraron efectos similares cuando se asociaba la vitamina E (alfa-tocoferol) al licopeno⁴⁴. Recientemente se ha observado que el licopeno disminuye la expresión celular de IGF (relacionado con los mecanismos de inflamación y con la aparición de cáncer) y que podría ser el mecanismo por el que el licopeno produce apoptosis en las células cancerosas (suicidio inducido)45. En un estudio in vivo en ratones implantados con células de cáncer de próstata la asociación de tomate y brócoli fue mas efectiva para reducir el crecimiento tumoral que el consumo de ellos por separado⁴⁶.

Evidencias clínicas: Se realizaron 3 ensayos clínicos para intentar demostrar el efecto de la salsa de tomate en los niveles séricos de PSA en pacientes con cáncer de próstata programados para cirugía radical a las 3 semanas, observándose que el PSA se reducía entre 17,5% y 20% en los 3 estudios, mientras que se incrementaba en el grupo control^47-49. En un estudio meta-análisis se observó que el riesgo relativo de cáncer de próstata fue de 0,89 en los varones que consumían gran cantidad de tomate crudo mientras que el riesgo relativo se reducía a 0,81 en los que consumían productos de tomate cocinado tipo salsa o pasta.

La Food and Drug Administration (FDA) realizó una revisión de los estudios que analizaban la relación entre el consumo de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata, pulmón, colorrectal, estomago, mama, ovario, endometrio, cuello uterino y páncreas⁵⁰. Ochenta y un estudios observacionales fueron excluidos del análisis por las siguientes razones: a- ausencia de información sobre la validación de los cuestionarios sobre la alimentación; b- ausencia de análisis estadístico; c- ausencia de cálculo del riesgo; d- objetivo final no validado, e- re-pubicación o re-análisis. El contenido de licopeno en los alimentos depende del tipo de comida, los procedimientos utilizados para procesarlos o cocinarlos y la duración y la temperatura de almacenaje. La FDA revisó también, 64 estudios observacionales que relacionaban el consumo de tomate o sus productos y el riesgo a desarrollar cáncer⁵⁰. Un número importante de ellos no fueron considerados ya que se trataba de re-publicaciones o re-análisis de datos ya utilizados o por deficiencias metodológicas que impedían obtener conclusiones científicas. En 10 estudios observacionales se valoraba el consumo de tomate o sus productos y el riesgo a presentar cáncer de próstata. En 5 estudios se observó reducción del riesgo a presentar cáncer de próstata en los varones que consumían tomate crudo y/o cocinado^51-55. Giovannucci et al⁵¹, siguieron 47.365 varones durante 12 años (Health Proffessionals Follow-UP Study) realizando 3 cuestionarios sobre alimentación al inicio del estudio y luego cada 4 años. El consumo de una o mas raciones de salsa de tomate por semana se asociaba con un descenso significativo en la incidencia de cáncer de próstata. Mills et al⁵², siguieron 14.000 varones durante 6 años observando que el consumo de tomate 1-4 veces por semana o mas de 5 veces por semana se asociaba a un descenso significativo en la incidencia de cáncer de próstata. Bosetti et al⁵³ en Grecia observaron que el consumo de tomate cocinado pero no el consumo de tomate crudo se asociaba inversamente con el riesgo a presentar cáncer de próstata. Jian et al⁵⁴, realizaron un estudio caso control en China observando que el consumo de tomate se asociaba con un riesgo reducido a presentar cáncer de próstata. Jain et al⁵⁵, en un estudio realizado en Canadá, observaron que el consumo de 100 grs. de tomate por día reducía la aparición de cáncer de próstata. Por el contrario, en 5 estudios observacionales no se observó correlación entre el consumo de tomate o sus productos y el riesgo a padecer cáncer de próstata^56-60.

La FDA concluyó que en el cáncer de próstata existen algunas evidencias que señalan que el consumo de tomate o sus productos reducen la aparición de cáncer de próstata. Por otro lado, la FDA no observó relación entre el consumo de tomate y sus productos y la aparición de cáncer de pulmón, mama, colorrectal, gástrico, ovario, endometrio y cuello uterino. Otro estudio ha mostrado que el consumo de carotenoides reduce la incidencia de cáncer de riñón⁶¹.

En lo que respecta a la hiperplasia benigna de próstata (HBP) un estudio prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Alemania mostró que el consumo de 15 mg de licopeno por día durante 6 meses producía disminución del PSA y detenía la progresión de la HBP⁶².

Actualmente se están realizando dos estudios patrocinados por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos que analizan los efectos del suplemento de licopeno en la próstata. Uno de los estudios examina si el licopeno cambia los patrones de expresión de genes en las biopsias de próstata y el otro examina si el licopeno afecta la proliferación celular, los niveles de hormonas masculinas en sangre y la evolución de varones con PIN de alto grado (lesión premaligna del cáncer de próstata).

Resveratrol

El resveratrol es un flavanoide polifenólico que se encuentra en las semillas y en la piel de las uvas, en el vino tinto, en las moras y en los cacahuetes. Es producido por las plantas en respuesta a la agresión por factores climáticos, patógenos como por ejemplo bacterias u hongos, luz solar, metales pesados. Desde hace 12 años que se conoce que el resveratrol interfiere en las tres fases de la carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión)⁶³.

Los mecanismos de acción incluyen:
1- antioxidante;
2- anti-angiogénesis;
3- antiproliferativo;
4- inducción de apoptosis;
5- inhibición del factor de transcripción NF-k;
6- aceleración de la reparación del ADN;
7- inhibición de la enzima citocromo p450 que participa en el metabolismo de diversos agentes considerados pro-carcinógenos;
8- activación del gen supresor p53;
9- inhibición de las enzimas COX 1, COX 2 y lipooxigenasa que son de gran importancia en los procesos de inflamación que favorecen el desarrollo del cáncer;
10- inhibición de las ciclinas D1 y D2 y del antígeno de proliferación nuclear PCNA^64-66.

El efecto antioxidante del resveratrol se ejerce a través de la inducción de genes que codifican proteínas detoxificantes como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa⁶⁷. El resveratrol es absorbido y metabolizado rápidamente tras la ingestión oral por los humanos y los metabolitos son detectados en la orina unas 9 horas después⁶⁸. Otros efectos del resveratrol son la prevención de los efectos adversos producidos por una dieta hipercalórica y rica en grasa como la diabetes, prevención de enfermedades cardiovasculares y prevención de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica⁶⁹. Aunque por el momento no se han publicado resultados de estudios clínicos en humanos sobre la utilidad del resveratrol en la prevención del cáncer, existen muchos estudios en animales de experimentación. Actualmente existen varios estudios que están reclutando pacientes con diferentes tipos de cáncer (colon, linfoma, melanoma, mieloma) para analizar la utilidad del resveratrol en su tratamiento⁷⁰. Existen evidencias de que el resveratrol, que es considerado como un fitoestrógeno, previene el desarrollo de tumores de mama en modelos animales tratados con carcinógenos, aunque no tiene efecto en el crecimiento de los tumores existentes⁷¹. En ratas pre-púberes, el resveratrol induciría la carcinogénesis mamaria y la aparición de tumores⁷².

Estudios preclínicos con resveratrol como agente antitumoral: El resveratrol utilizado de forma tópica en ratones ha inhibido la formación de tumores inducidos por los rayos ultravioletas⁷³. Sin embargo, el resveratrol no es un agente quimioterápico efectivo para inhibir el crecimiento del melanoma en animales⁷³. En lo que respecta al tumor de mama, el resveratrol inhibe la proliferación de líneas celulares de carcinoma mamario con receptores de estrógenos negativos al inhibir los niveles de transforming growth factor-alpha (TGF-a), del receptor del insulina-like growth factor I (IGF-1)⁷⁴. También se ha demostrado que el resveratrol inhibe la migración y la invasión de las células de cáncer de mama humanas al inhibir el IGF-1 y la Metaloproteinasa-2 (MMP-2)75. La utilización de varios polifenoles asociados (resveratrol, quercetin y cataquinas) también inhibe el crecimiento tumoral y las metástasis del tumor de mama a hueso e hígado⁷⁶. El resveratrol ha mostrado su efectividad para inhibir la replicación de Helicobacter pylori por lo que se ha valorado su aplicación en el tratamiento del cáncer gástrico⁷³. En cáncer de pulmón los resultados de resveratrol son discordantes ya que en ratones implantados con cáncer de pulmón altamente metastásico, el resveratrol en dosis de 2,5 y 10 mg/kg redujo el volumen tumoral un 42% y el potencial metastático un 56%, mientras que en otros estudios los resultados han sido negativos⁷³. En cáncer de páncreas los resultados también han sido contradictorios. En estudios in vivo con células de leucemia los resultados han sido escasos aunque in vitro los resultados han mostrado actividad anti-proliferativa muy intensa⁷⁷. En el cáncer de próstata, en estudios in vitro el resveratrol ha sido útil en inducir apoptosis a células hormono insensibles (PC-3 y DU145)⁷⁸ e inhibir el crecimiento celular en células andrógeno sensibles (LNCaP)⁷⁹. En un estudio realizado en ratones transgénicos, el resveratrol (65 mg/Kg) redujo significativamente la incidencia de adenocarcinoma de próstata mal diferenciado, disminuyó la proliferación celular y retrasó la progresión del tumor⁸⁰.

En conclusión, el resveratrol ha mostrado su efectividad en varios modelos animales de cáncer humano por su capacidad para interactuar con varias dianas moleculares y su baja toxicidad al menos en las dosis testadas hasta el momento. Los estudios clínicos en humanos que se están llevando a cabo en estos momentos serán muy importantes para dilucidar su posible aplicación en el tratamiento o en la prevención del cáncer.

Frutos rojos

Los frutos rojos (frambuesas, arándanos, fresas, moras) contienen productos fitoquímicos con propiedades biológicas como antioxidantes, anti-cáncer, anti-neurodegenerativas y anti-inflamatorias. Contienen variadas concentraciones de fenoles (antocianinas, flavonoles, proantocianidinas, ácido elágico, etc) que se ha demostrado que actúan en varias etapas del proceso de la carcinogénesis⁸¹. Una de las principales ventajas de los frutos rojos es su aparente falta de toxicidad en animales y en humanos, en comparación con la toxicidad de retinoides o antiinflamatorios no esteroideos. Una de las desventajas en la prevención del cáncer es la necesidad de obtener formulaciones estandarizadas que produzcan efectos quimiopreventivos reproducibles ya que el contenido de ácido elágico y antocianinas varía significativamente entre los diferentes frutos e incluso entre los diferentes productores⁸². En ratas, el consumo de dietas con 5-10% de polvo de frambuesas inhibió tumores inducidos por carcinógenos⁸³. La mayor inhibición se consiguió cuando los frutos rojos se consumían antes, durante y después del tratamiento con los carcinógenos, lo que sugiere que el consumo de los frutos rojos a lo largo de la vida, maximizaría la efectividad como quimiopreventivos en humanos. Las dietas suplementadas con fresas o moras fueron igual de efectivas que las dietas con frambuesas, mientras que el polvo de arándanos azules no fue efectivo⁸². En un ensayo clínico en fase I se analizó la seguridad y tolerancia de polvo de frambuesas (45 mg por día durante 7 días y se determinó el nivel de antociacinas y ácido elágico en 11 voluntarios sanos, observándose que las máximas concentraciones en el plasma se lograron entre una y dos horas después de su consumo y se detectaba en la orina entre media y cuatro horas después⁸⁴. En otro estudio donde los individuos recibieron polvo de frambuesas durante 6 meses, solo experimentaron ocasionalmente ligeros síntomas de diarrea, estreñimiento o dolor epigástrico⁸⁵. Recientemente se ha observado que los frutos rojos pueden ser efectivos en la prevención del cáncer de colon a dosis de 20 mg tres veces por día durante 2 a 4 semanas⁸². Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en el que se valora la utilidad de los frutos rojos en pacientes con cáncer de próstata⁸⁶. Otro de los frutos rojos que presentan elevadas concentraciones de antioxidantes con actividad antitumoral son los arándanos. En un estudio realizado con células de cáncer de mama se observó que el jugo de arándanos inhibía la proliferación de dichas células⁸⁷. En un estudio realizado con extractos fenólicos (antocianinas, flavonoles, proantocianidinas, ácido elágico obtenidos del polvo de arándanos se inhibían varias líneas celulares de cáncer humano⁸⁸. Las sub-fracciones de antocianinas y proantocianidinas fueron menos efectivas que las fracciones fenólicas totales en las líneas celulares de cáncer de colon, mientras que en las líneas de cáncer de próstata la inhibición producida por las sub-fracciones fue muy intensa.

Antocianinas: Los arándanos son las frutas que presentan mayores concentraciones de antocianinas y que varía según los diferentes productores entre 25 y 65 mg. cada 100 grs. de fruta. Debido a su eficacia antioxidante superior, se espera que las antocianinas de los arándanos inhiban los procesos oxidativos relacionados con la tumorogénesis como se ha observado en líneas celulares de cáncer de próstata⁸⁸. Las antocianinas han mostrado propiedades anti-angiogénicas al inhibir el factor de crecimiento endotelial inducido por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y por el peroxido de hidrógeno. También se ha observado que las antocianinas inhiben la sobre-expresión de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX1 y COX2) que potencian los procesos inflamatorios relacionados estrechamente con el cáncer⁸².

Proantocianidinas: Han mostrado su efectividad para inhibir células de cáncer de colon y de pulmón⁸⁸. Las proantocianidinas obtenidas de otras fuentes como por ejemplo de las semillas de la uva han sido mas extensamente estudiadas que las proantocianidinas de los frutos rojos y se ha demostrado que inhibían el crecimiento de células de cáncer de mama tanto in vitro como in vivo. Igualmente inhibían de forma significativa las metástasis a pulmón^89,90. Las proantocianidinas de los arándanos inhibieron mas intensamente el crecimiento de células de cáncer de próstata hormono sensible (LNCaP) que el de células hormono resistentes (DU 145)⁹¹.

Acido ursólico: Se encuentra en la piel de los arándanos a concentraciones entre 60 y 110 mg cada 100 gramos de fruta y los jugos de arándanos comerciales no lo contienen⁹². También se encuentra en la piel de las manzanas. En estudios in vitro se ha observado que el ácido ursólico inhibe el crecimiento de células de cáncer de colon, leucemia, melanoma y cáncer de mama^92-94. Se considera que el efecto inhibitorio sobre las células tumorales sería a través de inducción de apoptosis. El ácido ursólico ha inhibido la invasión y las metástasis al disminuir la expresión de metaloproteinasas⁹².

Quercetina: Los arándanos son una fuente muy importante de quercetina encontrándose en concentraciones que oscilan entre 20-30 mg cada 100 grs de fruta⁹². También se ha mostrado que el quercetin presenta efectos antitumorales en varias líneas celulares de cánceres humanos⁹². Los mecanismos a través de los cuales ejerce su acción antitumoral son: inducción de apoptosis e inhibición de las metaloproteinasas (relacionadas con la invasión tumoral y las metástasis).

En conclusión, los frutos rojos contienen una mezcla de productos que aparentemente afectan los niveles de expresión de una amplia gama de genes relacionados con el cáncer previniendo de esta forma la conversión de células premalignas en malignas con dosis que pueden causar mínima o ninguna toxicidad en los humanos.

Zumo de granada

La granada se utiliza desde hace miles de años en la medicina persa pero ha sido en los últimos años en los que se ha comenzado a estudiar sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antitumorales, antihipertensivas, antidiabéticas, anti-arteriosclerosis y antimicrobianas⁹⁵. En el jugo de granada se pueden aislar los siguientes constituyentes: antocianinas, ácido elágico, quercetina, catequinas, EGCG, ácido gállico, ácido ascórbico, glucosa, aminoácidos y numerosos minerales, particularmente hierro. Las propiedades terapéuticas del ácido elágico, antocianinas, quercetina y catequinas ya han sido demostradas previamente. En estudios farmacocinéticas se ha observado que el consumo de 180-250 ml de zumo de granada elevaba los niveles plasmáticos de ácido elágico una hora después de su consumo con desaparición a las 4 horas⁹⁵. La capacidad antioxidante del zumo de granada y del extracto de semilla, es 2-3 veces superior que la demostrada por el té verde y por el vino tinto⁹⁶. En estudios in vitro varios extractos de la granada (zumo, piel, semillas) han mostrado su efectividad para inhibir el crecimiento e invasividad del cáncer de próstata a través de detención del ciclo celular, inducción de apoptosis^97,98. Similares resultados se han observado en células de los siguientes tumores: mama, colon, pulmón y leucemia⁹⁵. En un ensayo clínico en fase II con 48 pacientes con cáncer de próstata que habían fracasado al tratamiento inicial (cirugía o radioterapia) y que presentaban elevación del PSA (>0,2 y < 5 ng/mL) y Gleason = 7 fueron tratados con 250 ml de zumo de granada cada día hasta la progresión de la enfermedad⁹⁹. El tratamiento fue bien tolerado por todos los pacientes. El tiempo de duplicación del PSA (utilizado para valorar la progresión del tumor) pasó de 15 meses antes del tratamiento a 54 meses con el tratamiento lo que indica un gran enlentecimiento en el crecimiento del tumor. Además, cuando en el laboratorio se ponía en contacto el suero de los pacientes con células de cáncer de próstata, se observaba disminución en la proliferación celular y aumento de la apoptosis. En el momento actual se están realizando 8 ensayos clínicos sobre la utilidad del zumo de granada en pacientes con cáncer. En 7 de los estudios se analizan pacientes con cáncer de próstata mientras que en el estudio restante se analizan pacientes con linfoma¹⁰⁰.

Las limitaciones editoriales nos impiden desarrollar otras sustancias con potente actividad antioxidante como son la melatonina, la cúrcuma y la coenzima Q10.

Conclusiones

El campo de los antioxidantes está en continuo crecimiento desde que hace unos 20 años algunos científicos desarrollaron la hipótesis de que la dieta podría tener una influencia sustancial en la aparición de muchas patologías, entre ellas el cáncer. En la última década se han realizado importantes esfuerzos para analizar los efectos de la dieta y de antioxidantes sintéticos en el desarrollo y prevención del cáncer. Actualmente una parte importante de la población en los países occidentales utiliza antioxidantes para intentar preservar un estado saludable. Aunque no hay dudas de que el mantenimiento de un correcto balance entre la capacidad antioxidante endógena y exógena es esencial para la vida, el poder curativo de los antioxidantes ha sido frecuentemente sobreestimado. Por ejemplo, las vitaminas en dosis elevadas o bajo determinadas situaciones producen efectos pro-oxidantes. Otro elemento que se debe considerar es que no se pueden extrapolar los resultados obtenidos en estudios de laboratorio a la utilización en humanos, ya que para ello se deben realizar estudios clínicos bien diseñados, prospectivos y randomizados. Finalmente, aunque el correcto uso de los antioxidantes puede ser útil para prevenir las enfermedades producidas por los radicales libres, la reparación de los daños celulares estructurales ya existentes puede estar por encima de las posibilidades de estas sustancias por lo que pueden no ser útiles en aplicaciones clínicas terapéuticas.

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